《Orthopaedic Surgery》：Osteoarthritis Therapeutics: From Microenvironment Understanding to Regenerative Intervention—Current Advances and Future Perspectives
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骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种常见的慢性退行性关节疾病，其特征在于进行性软骨退变和关节功能受损。其全球发病率不断上升，造成了重大的健康和社会经济负担。传统疗法主要提供症状缓解，但无法阻止疾病进展，且具有显著局限性。目前对OA发病机制的理
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种常见的慢性退行性关节疾病，其特征在于进行性软骨退变和关节功能受损。其全球发病率不断上升，造成了重大的健康和社会经济负担。传统疗法主要提供症状缓解，但无法阻止疾病进展，且具有显著局限性。目前对OA发病机制的理解已从机械磨损模型转变为强调关节微环境内系统性失衡的模型，涉及免疫失调、代谢紊乱、细胞衰老和肠-关节轴。这种范式转变支持了创新的疾病修饰策略的开发。本综述围绕骨关节炎的统一多轴微环境失衡模型展开，系统整合了免疫失调、细胞衰老、代谢紊乱和肠-关节轴之间的串扰及级联放大机制，阐明多维微环境破坏共同构成OA的病理核心。研究人员聚焦于可再生生物材料、工程化外泌体及其复合系统如何靶向调控病理网络以恢复关节稳态，从而实现从症状管理到根源干预的范式转变。这项工作为下一代疾病修饰的OA疗法提供了整合的理论和转化路线图。
1 Introduction
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种以关节软骨进行性破坏为主要特征的慢性退行性关节疾病，临床表现为疼痛、僵硬和功能受限。症状性OA影响60岁以上人群中超过10%的个体，女性患病率更高，尤其常见于膝关节和手关节。预计到2050年全球膝关节OA病例将达6.42亿，造成沉重的经济和医疗负担。目前尚无根治方法，现有治疗策略主要旨在缓解疼痛、改善关节功能和提升生活质量，如局部使用非甾体抗炎药（NSAIDs）和对乙酰氨基酚等，但这些药物存在不良反应风险、潜在耐受性以及长期疗效不确定等问题。OA的发病机制已从传统的机械磨损理论发展为多轴微环境失衡模型，其核心是涉及软骨、软骨下骨、滑膜、韧带和关节囊等多关节组织的动态稳态崩溃，并受到机械应力、炎症、代谢、衰老及肠-关节轴信号的串扰调控。机械损伤可触发软骨细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活TLR/NLRP3先天免疫通路，上调IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子，抑制软骨合成代谢。同时，炎症促进滑膜增生和滑液润滑功能丧失，刺激异常神经血管侵入软骨，引发疼痛敏化。免疫失调、细胞衰老、代谢紊乱和肠-关节轴信号并非独立作用，而是相互激活并级联放大，构成驱动OA进展的核心网络。近年来，生物材料在骨科治疗中得到广泛应用，可实现机械支撑、免疫调节、药物控释和协同组织再生等多功能整合，并具备微创精准递送和仿生设计特性。例如，智能ROS/pH/酶响应水凝胶可在炎症微环境中实现靶向药物递送，梯度支架可同时修复骨软骨缺损。外泌体作为细胞间通讯的关键介质，因其低免疫原性、高稳定性和易工程化修饰而受到关注。天然外泌体携带miRNAs和蛋白质，可通过抑制炎症、促进软骨合成、调节巨噬细胞极化修复关节微环境。工程化基因编辑可实现治疗性miRNA装载或表面靶向肽修饰。生物材料与外泌体的复合系统克服了单一疗法的局限，实现微环境响应、靶向递送和序贯调控，推动了OA治疗从症状缓解向根源修复的范式转变。本综述以多轴微环境失衡模型为中心，系统总结免疫、衰老、代谢和肠-关节轴四个维度的串扰，并评述可再生生物材料、工程化外泌体及其复合系统的最新进展与转化瓶颈。
2 Search Strategy and Selection Criteria
研究人员对PubMed和Web of Science进行了系统性电子检索，检索时间截至2026年2月。检索关键词通过布尔运算符组合，涵盖骨关节炎、关节微环境、免疫失调、细胞衰老、肠-关节轴、再生生物材料、外泌体、生物材料-外泌体复合物和疾病修饰疗法。此外，手动回查了已收录权威综述的参考文献列表以补全可能遗漏的文献。纳入标准包括：以多轴OA微环境或再生性OA治疗为中心，且通过软骨细胞实验、标准DMM/ACLT OA动物模型或人体临床试验进行实验验证的研究；对于生物材料-外泌体共递送系统，要求报告支架制备、外泌体装载和体内关节修复结果三组核心数据；优先纳入同行评议的原创研究或高质量综述，其中2021至2026年发表的文献占比≥70%，2020年前的基础性经典研究不超过总引文量的30%；排除不相关主题、预印本、无完整原始数据的会议摘要、掠夺性期刊文章、重复性研究及引用逻辑不匹配等文献。最终共纳入75篇文章。
3 OA Overview
OA又称退行性关节病或骨关节炎，是一种以关节软骨进行性退变和继发性骨增生为特征的慢性关节疾病。典型表现包括关节疼痛、晨僵、活动受限、运动时摩擦音及晚期关节畸形。该病主要累及膝、髋、脊柱和手等承重或高活动度关节，是中老年人残疾的主要原因，发病率随年龄增长显著增加。传统观念认为OA源于机械和生物因素的综合作用：衰老、肥胖、创伤或过度使用破坏软骨代谢稳态，导致II型胶原和蛋白聚糖丢失、软骨变薄碎裂、缓冲功能受损，同时伴随软骨下骨硬化、囊性变和边缘骨赘形成，滑膜炎症因子进一步加剧软骨破坏。近年研究完全颠覆了将OA视为纯局部机械性疾病的传统观点，证实其本质上是由局部关节微环境和全身微环境协同失衡驱动的全身性疾病。在骨微环境中，关节软骨细胞外基质中II型胶原和蛋白聚糖的合成与降解失衡标志着软骨退变的起始，基质金属蛋白酶等降解酶活性增加加速软骨结构破坏；滑膜分泌IL-1β和TNF-α等炎症因子形成慢性局部低度炎症；软骨下骨的代偿性硬化和异常重塑通过血管信号影响浅层软骨；肠道菌群失调则通过肠-关节轴改变胆汁酸代谢和GLP-1分泌，调节软骨代谢平衡。综上，OA不是单一组织病变，而是局部微环境与全身免疫、代谢及神经内分泌网络协同破坏所致的复杂疾病。对微环境的深入理解不仅重新定义了OA的发病机制，也为靶向免疫、衰老、代谢和肠-关节轴的创新疗法提供了新靶点和新策略。
4 Current Status of Mechanism-Based Microenvironment Therapy
骨关节炎的病理进展由多个微环境轴的协同失衡驱动，涉及免疫失调、细胞衰老、代谢紊乱和肠-关节轴信号之间的串扰。靶向关节微环境以纠正炎症、氧化应激、异常骨重塑和神经血管侵袭等病理信号，可恢复关节稳态，为药物、细胞和生物材料疗法提供理论基础。
4.1 Current Treatment
OA是一种以关节软骨退行性变和骨增生为特征的慢性关节疾病，其核心病理基础是关节软骨的不可逆损伤，表现为软骨细胞外基质中胶原和蛋白聚糖合成减少、降解增加，导致软骨变薄、弹性下降，最终引起疼痛和功能障碍。目前尚无根治方法，临床采用阶梯式综合策略：非药物干预（体重控制、低冲击运动、物理疗法）为基础；药物治疗根据疼痛程度分级使用对乙酰氨基酚、局部NSAIDs、短期口服NSAIDs或阿片类；关节腔注射透明质酸或皮质类固醇及口服氨基葡萄糖也广泛使用，但疗效仍存争议。总体而言，现有治疗均为对症治疗，无法逆转微环境失衡或软骨退变。
4.2 Microenvironment Response Therapy
4.2.1 Immune Microenvironment
OA的免疫微环境以巨噬细胞、中性粒细胞的异常活化和慢性低度炎症为中心。巨噬细胞可分化为促炎型M1和抗炎型M2，M1分泌TNF-α和IL-1β等炎症因子促进软骨降解，M2具有组织修复和抗炎功能，但在OA中数量与功能受损。研究发现SHP2在OA患者滑膜巨噬细胞中高表达，使用SHP2变构抑制剂SHP099可通过抑制LPS诱导的TLR信号抑制M1极化，关节腔注射SHP099可显著减缓OA进展。中性粒细胞释放IL-1β、IL-6及弹性蛋白酶，激活基质金属蛋白酶（MMPs）加速软骨降解。高表达的中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）抑制软骨细胞增殖、诱导凋亡并阻断细胞迁移，同时升高细胞内ROS和钙水平，增强caspase-3活性并破坏线粒体膜电位。抑制NE可显著减轻OA大鼠的病理过程。免疫失调不是孤立事件，而是触发衰老和代谢异常的上游核心信号，共同形成病理放大环路。
4.2.2 Aging Microenvironment
衰老微环境的核心是软骨细胞、滑膜细胞和成骨细胞的衰老，这些细胞分泌衰老相关分泌表型（SASP），包括炎症因子、蛋白酶和ROS，损害组织自我修复能力。衰老软骨细胞减少细胞外基质成分的合成，同时增加基质降解酶的分泌，导致软骨退变。OA关节中衰老细胞数量及SASP因子表达显著增加，并与疾病严重程度相关。使用senolytics（如达沙替尼联合槲皮素、硝呋齐特或BCL-2抑制剂）清除衰老细胞，可有效减轻关节炎症、减少软骨破坏并改善疼痛和功能，相关早期临床试验显示出良好的安全性和潜在疗效信号。JAK/STAT抑制剂、NF-κB抑制剂、二甲双胍和雷帕霉素/mTOR抑制剂也能抑制SASP的产生或信号通路。此外，衰老微环境中存在线粒体功能障碍、线粒体DNA损伤和线粒体自噬受损，导致ROS过量产生，超出抗氧化防御能力，形成氧化应激。ROS直接损伤蛋白质、脂质、DNA和细胞外基质成分，激活促炎信号通路，诱导细胞衰老和凋亡，促进MMP表达。通过抗氧化剂或线粒体靶向抗氧化剂、促进线粒体生物发生或增强线粒体自噬来缓解OA，已在临床前模型中取得积极结果。衰老微环境与免疫微环境形成正反馈环路，对OA的慢性和进展至关重要。
4.2.3 Metabolic and Adipose Microenvironment
关节内脂肪垫（如髌下脂肪垫）不仅是机械缓冲垫，还是免疫和代谢调节器官。在OA中，这些脂肪组织发生病理激活，表现为间充质干细胞/祖细胞显著增加，同时伴血管生成和免疫细胞浸润增强，共同驱动关节退变。髌下脂肪垫中存在一种特征性细胞亚群——间充质炎症成纤维细胞，该亚群将髌下脂肪垫与皮下和内脏脂肪区分开来，具有促炎和促增殖特性，并通过MDK信号通路影响软骨细胞，促进OA进展。氧化低密度脂蛋白可被滑膜巨噬细胞摄取，激活炎症通路并促进异位骨形成。高血糖和胰岛素抵抗促进晚期糖基化终产物的形成，这些产物在关节软骨中积累，降低胶原弹性、增加软骨脆性并上调炎症因子表达，加速软骨降解。研究表明他汀类药物可能在动物模型和一些观察性研究中延缓OA进展；PPARγ激动剂在临床前研究中通过促进胆固醇外流和抑制炎症显示软骨保护潜力；二甲双胍可能通过激活AMPK/SIRT1通路发挥软骨保护作用。此外，OA患者补充维生素B1可通过抑制巨噬细胞分泌CCL2缓解症状，增加ω-3多不饱和脂肪酸的摄入可能通过抗炎机制发挥保护作用。代谢紊乱将局部微环境与全身系统联系起来，是肥胖相关OA的核心驱动机制。
4.3 Gut-Joint Axis
肠-关节轴是OA局部-全身双向调节的关键通路。OA患者常存在肠道菌群失调，这种失衡损害肠屏障功能，使细菌内毒素进入血液，触发全身低度炎症，进而激活关节内免疫细胞，加速软骨破坏。同时，异常胆汁酸代谢减少保护性GUDCA，激活肠道FXR，降低GLP-1分泌，削弱其抗炎和软骨保护作用。对肠-关节轴微环境特征的深入理解开辟了治疗OA的新途径，从传统对症止痛转向因果干预，靶向肠道成为潜在新策略。研究显示，肠道微生物来源的低剂量组胺激活肠神经系统中的H3受体，驱动脊髓小胶质细胞从促炎表型转变为稳态表型，建立了通过肠-脑-关节轴调节外周炎症的新通路。补充膳食纤维或丙酸可升高肠道局部组胺水平，快速缓解小鼠关节炎，并在临床患者中观察到相同效果。此外，补充特定益生菌或益生元旨在纠正菌群失调、增强肠屏障、减少全身炎症，从而间接保护关节。均衡饮食、规律运动和体重管理不仅是管理OA的基础方法，也是维持肠道微环境健康的核心策略。肠-关节轴为OA提供了新的全身性干预策略，是多轴微环境模型的重要组成部分。OA微环境并非单一因素异常，而是免疫-衰老-代谢-肠-关节轴之间多维串扰和相互放大的复杂网络，单靶点干预难以阻断病理循环，未来治疗必须转向多靶点、序贯和个性化的协同调控。
5 Novel Regenerative Pathway Therapies
随着OA进展，关节软骨和软骨下骨发生不可逆损伤，传统治疗难以阻止病理级联。以生物材料和外泌体为中心的再生疗法可修复组织缺损、打破病理恶性循环、恢复关节微环境稳态，实现从症状缓解到根源修复的范式转变。
5.1 Biomaterials
生物材料是设计用于与生物系统相互作用以评估、治疗、增强或替代任何组织、器官或身体功能的人工或天然材料。其核心特性包括高生物相容性、可控降解性、机械支撑及信号转导等功能。
5.1.1 Natural Biomaterials
天然生物材料如胶原、透明质酸（HA）、壳聚糖和脱细胞软骨基质，因高生物相容性、生物活性和模拟天然软骨细胞外基质的能力而被广泛研究，同时具有润滑、抗菌和促愈合特性。然而，机械强度弱、降解快、酸性环境不稳定及批次差异大等问题阻碍其临床转化。在OA中的应用包括软骨缺损填充、细胞递送、关节腔润滑、3D打印支架、载药微球和生物墨水。在小鼠DMM/OA模型中，ROS响应型胶原水凝胶清除病理微环境中过量ROS，抑制NLRP3炎症小体活化和M1巨噬细胞极化，减少基质降解。自愈合透明质酸水凝胶通过TLR4/NF-κB通路抑制IL-1β和TNF-α，并阻断THBD依赖的软骨细胞衰老，实现抗炎和抗衰老双重调节。针对临床常用HA润滑剂力学性能差、降解快、需频繁注射等缺陷，基于双改性透明质酸的自愈合水凝胶（AHA/CHA）展现出快速自愈合、优异可注射性和软骨粘附能力，显著上调COL2A1、ACAN和SOX9表达，下调MMP3和MMP13，同时抑制THBD通路延缓软骨细胞衰老。
5.1.2 Synthetic Polymers
合成聚合物（PLGA、PCL、PEG、GelMA）可通过调节单体比例和交联密度精确控制降解速率、力学性能和药物释放动力学。例如，PLGA的降解时间可通过乳酸/乙醇酸比例从数周调整至数月，适用于生长因子或抗炎药物的持续递送；PCL具有高韧性和缓慢降解特性（2-4年），适合作为骨软骨支架中的承重骨层；PEG衍生物如GelMA可形成光聚合注射水凝胶，实现微创填充不规则缺损。在OA模型中，PCL/纳米羟基磷灰石支架可重塑骨小梁结构并减少大鼠软骨下硬化模型中的异常力学负荷，间接减轻软骨损伤；GelMA在小型猪OA缺损模型中可实现光固化成型和微创填充。然而，合成材料缺乏生物活性识别信号，无法主动调节免疫-衰老-代谢多轴微环境，需通过功能化改造以适应OA病理。
5.1.3 Inorganic Biomaterials
无机生物材料（HAp、β-TCP、生物活性玻璃）是软骨下骨修复的关键载体，但在OA特异性体内模型中的表现差异显著。在大鼠DMM OA模型中，HAp改善软骨下骨质量和力学性能，但降解过慢且缺乏免疫调节能力，无法抑制滑膜炎或软骨细胞衰老，仅缓解硬化而不阻止软骨退变。在
