综述：用于增强光动力与光热治疗的稀土掺杂纳米材料：光物理性质的调控

《Nano Materials Science》：Rare earth-doped nanomaterials: Tuning photophysical properties for enhanced photodynamic and photothermal therapy

　　

随着社会发展与人类寿命延长，肿瘤已成为威胁公众健康的主要疾病之一。然而，传统癌症疗法面临不可避免的局限性和副作用。因此，微创替代疗法，如光动力疗法(PDT)和光热疗法(PTT)，引起了广泛的研究兴趣。本综述全面总结了稀土掺杂及含稀土纳米材料在肿瘤治疗PDT和PTT中的应用。研究人员首先介绍了这两种疗法的基本原理以及稀土(RE)组分的关键作用，随后讨论了四大类材料：碳基纳米材料、上转换纳米材料、硫化物/氧化物纳米颗粒以及金属纳米复合材料。此外，本综述从机制引导的角度讨论了这些材料的光治疗应用，重点涉及PDT、PTT和协同联合治疗。最后，研究人员探讨了该快速发展领域当前的挑战、提出的解决方案和未来前景。RE组分并非作为通用性能增强剂，而是通过离子特异性机制调节光疗，包括近红外(NIR)至可见光/紫外(UV)转换、光敏剂活化、氧/活性氧调节、磁或光学成像以及温度反馈监测。这些多功能作用为下一代肿瘤光疗提供了有前景但仍处于临床前阶段的基础，前提是需仔细评估生物安全性、照射参数、代谢和可规模化合成。

1. 引言
传统肿瘤治疗手段如手术切除、放疗和化疗虽然是核心疗法，但各自存在不可避免的缺陷，例如手术的侵入性损伤、放疗对正常组织的辐射损伤以及化疗引发的严重全身毒性，显著降低了患者的生活质量。因此，探索微创、高效且副作用小的新型肿瘤治疗策略成为医学研究的关键方向。光动力疗法(PDT)和光热疗法(PTT)凭借微创性、精准靶向和较低的系统毒性成为研究热点，但二者均面临光穿透深度有限、光热转换效率不足以及材料生物相容性不佳等技术瓶颈。稀土(RE)元素因其独特的电子构型和光物理行为，可通过离子特异性机制（而非通用性能增强）调控光疗过程。例如，屏蔽的4f电子使许多三价镧系离子具备窄带发射、长寿命激发态和可调的可见/NIR发射；而Sc³⁺、Y³⁺、La³⁺和Lu³⁺则因无4f电子或闭壳层结构，通常作为基质或结构离子。此外，Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环可参与氧气/ROS调节。本综述聚焦于晶格掺杂的稀土纳米材料，也涵盖通过表面配位、壳层构建、复合或杂化组装引入RE组分的体系，重点论述RE引入模式、离子特异性光物理调控与治疗结局之间的机制关联，并系统比较碳基、上转换、硫化物/氧化物和金属纳米复合材料在PDT、PTT及联合治疗中的作用。

2. PDT和PTT的原理及RE掺杂的作用
2.1. PDT与PTT原理简述
PDT的核心在于特定波长的光激活富集于肿瘤组织的光敏剂，通过光化学反应产生细胞毒性活性氧(ROS)以杀伤肿瘤细胞。其疗效依赖于光敏剂通过EPR效应在肿瘤部位的蓄积，以及与之匹配的光源。PDT主要通过两种途径发挥作用：I型反应涉及激发态光敏剂与生物分子间的电子或氢原子转移，生成羟基自由基和超氧阴离子等自由基，直接攻击脂质、蛋白质和DNA；II型反应则为能量转移过程，将基态氧转化为高反应活性的单线态氧(¹O₂)，诱导氧化损伤。在乏氧区域以I型反应为主，而在富氧区域II型反应效率更高。PTT则利用具有高光热转换效率的功能材料，将吸收的光能转化为热能，使局部温度迅速升高（通常超过42 °C），引起肿瘤细胞蛋白质变性、膜完整性破坏以及血管栓塞，从而协同抑制肿瘤。NIR照射相较于可见光具有更深的组织穿透力，并且可以通过调节照射参数和材料性质来动态控制温度，以最大限度减少对周围正常组织的损伤。

2.2. RE元素原理及其掺杂功能
RE元素包括镧系元素以及钪(Sc³⁺)和钇(Y³⁺)，共17种元素。多数三价镧系离子的4f电子受外层5s和5p轨道屏蔽，因此具有窄带发射、长激发态寿命和高光稳定性，可吸收和发射跨越紫外、可见及NIR-I/NIR-II区域的光。Gd³⁺因其不成对4f电子产生顺磁弛豫效应，可用于构建磁共振成像(MRI)纳米平台。基质晶格的配位对称性、声子能量、掺杂剂分布以及敏化剂-激活剂匹配程度是决定RE发光性能的关键变量。由于纯RE化合物的光热转换效率通常低于传统光热剂，RE元素常与高热效率材料复合，作为载体或协同剂以构建复合光热剂。在PDT中，RE元素主要发挥上转换介导的能量转移、构建含RE光敏系统以及催化氧/ROS调节三种关键功能。值得注意的是，上转换介导的PDT依赖于激活剂发射光谱与光敏剂吸收光谱的重叠、合适的敏化剂/激活剂掺杂以及合理的核壳或表面间距设计。因此，RE辅助的PDT应根据肿瘤深度、氧合状态和激发模式进行设计，而非简单描述为通用ROS增强剂。代表性RE组分的离子特异性功能包括：Yb³⁺作为NIR敏化剂和能量供体；Nd³⁺吸收808 nm光以减少热效应；Er³⁺、Tm³⁺、Ho³⁺提供多波长上转换发射；Gd³⁺贡献磁对比；Ce³⁺/Ce⁴⁺参与氧调控和缺氧缓解。

3. 代表性稀土掺杂纳米材料用于光疗
3.1. 稀土掺杂碳基纳米材料
碳基纳米材料包括石墨烯、碳纳米管、富勒烯和碳点等，具有广谱光学吸收、高比表面积（数百至数千平方米每克）、高效电子传输和优异热导率。这些特性使其能够高效负载药物、光敏剂和靶向分子并增强PTT效率。然而，其生物相容性和长期安全性强依赖于尺寸、形貌和表面化学。Wang等通过水热法合成了Ce掺杂碳点(Ce/CDs)，并利用EDC/NHS活化法共价偶联RGD肽。透射电镜表征显示其直径约4.75 nm，尺寸分布窄，具备优异的分散性。该材料在Ce掺杂后显著增强了ROS生成能力，与高光热转换效率相结合，实现了PTT-PDT协同效应。Zhang等将RE掺杂UCNPs与石墨烯量子点(GQDs)整合构建了UCNP-GQD/TRITC纳米平台，动态光散射表明其水合粒径呈单峰分布，适合体内纳米药物递送。

3.2. 稀土掺杂上转换纳米材料
上转换纳米材料(UCNPs)具有独特的反斯托克斯发光特性，可将低能NIR光转换为高能可见或紫外光。相较于传统下转换材料，UCNPs具有深组织穿透、低组织吸收和可忽略的自发荧光干扰等优势。同时，UCNPs发射峰窄（半峰宽通常为10-20 nm），在多色成像和同步多组分治疗中信号干扰极小。通过癌细胞膜包覆策略制备的细胞膜包裹UCNPs(CC-UCNPs)直径约100 nm，具备免疫逃逸和同源肿瘤靶向能力。此外，构建“核-壳-涂层-靶向修饰”结构的上转换纳米材料，可以实现层次分明的结构调控，以增强发光效率和生物相容性。

3.3. 稀土掺杂硫化物和氧化物纳米颗粒
RE掺杂的硫化物和氧化物同样是重要的光疗材料。硫化物具有广谱光吸收和高效光热转换特性，氧化物则具备可调光学性质、丰富表面修饰位点和多样催化活性。Zeng等构建了Bi₂S₃@Ce6-CeO₂核壳纳米复合材料用于NIR触发光疗，通过EDTA-2Na辅助一锅水热法制备Bi₂S₃纳米颗粒，再经油浴法包覆CeO₂壳层。其中CeO₂壳层可调节O₂/ROS水平，缓解肿瘤乏氧。Zhu等设计了Ru@CeO₂-RBT/Res-DPEG双药纳米酶系统，其均匀球形形貌和较大内部空间有利于体内药物递送和光疗。

3.4. 稀土掺杂金属纳米颗粒
金属纳米材料在光照射下，表面自由电子发生集体振荡，产生表面等离子体共振(SPR)效应，从而高效地将光能转化为热能，实现对肿瘤细胞的精准消融。Cai等将中空金纳米囊泡(GNVs)与钆基前驱体复合，经850 °C煅烧转化为Au纳米片@GdOF:Yb,Er(GNSGOFs)，再通过浓碱刻蚀和牛血清白蛋白包覆，负载化疗药物阿霉素、靶向分子叶酸和光敏剂罗丹明B，最终合成GNSGHs。图注及表征结果显示了其均匀球形结构和均匀元素分布，证明复合物成功合成。类似的Ag纳米线掺杂金属复合材料也通过扫描电镜验证了其形态学特征，展现了在NIR光疗中的应用潜力。

4. PTT与PDT及其联合治疗
4.1. 光动力疗法
作为光转换器是RE掺杂纳米材料在PDT中的主要作用之一。传统光敏剂只能吸收可见光或紫外光，穿透深度不足，因此研究者开发了X射线激发的PDT材料。Zhang等开发了基于Tb配合物的RE掺杂有机闪烁体，三线态激子高效转移能量给Tb³⁺，发射可见光激发光敏剂RB产生¹O₂。Liu等设计的SSCP纳米平台(SCNPs@DMSN@CeOx-PEG)，X射线被闪烁核心吸收后转化为紫外光(308 nm和326 nm)，激发外层CeOx形成光生电子-空穴对，产生O₂^?和^•OH。同时，CeOx通过类过氧化氢酶活性分解肿瘤内H₂O₂产生O₂，并消耗谷胱甘肽以减少ROS清除。X射线和NIR触发的PDT互为补充：X射线深入组织但存在电离辐射风险，NIR（特别是808 nm或NIR-II）更适合重复光学治疗，但受限于光学衰减和较低量子产率。Zhang等开发的线粒体靶向NIR-PDT平台(UCNP-GQD/TRITC)通过808 nm激发实现了线粒体内原位¹O₂爆发，有效诱导肿瘤细胞凋亡，并通过肿瘤体积减小证实了其体内疗效。Wu等利用肿瘤微环境弱酸性和高H₂O₂浓度设计了BSA-Ce6@IrO₂/MnO₂纳米平台，MnO₂在酸性环境分解并释放Mn²⁺用于MRI引导，生成的O₂显著缓解乏氧。

4.2. 光热疗法
PTT通过光热剂吸收光能转化为热能消融肿瘤。RE掺杂有利于提升光热转换效率并增强成像引导。Jiao等通过溶剂热法制备了Gd掺杂碳点(Gd-CDs)，并经EDC/NHS活化偶联AS1411适配体，获得AS1411-Gd-CDs。光热研究表明，500 μg mL^?1的该材料悬浮液在激光照射下温度达到66 °C；体外实验显示该组细胞凋亡率达90.4%，体内实验显示肿瘤体积被抑制到初始体积的0.48倍，证实了高效的PTT疗效，同时实现了荧光/磁共振双模成像引导。在RE相关PTT体系中，RE组分并非必然是主要产热单元，其价值主要体现于成像引导、温度反馈和能量传递等整合功能。Guo等设计含共轭骨架和羧基的聚合物PDTPBT-COOH，通过配位反应固定在UCNP表面形成稳定复合物，在808 nm激光照射下（50 μg mL^?1）溶液温度可升至41.8 °C。Zhu等利用NaLuF₄:Yb/Er@NaLuF₄@碳纳米颗粒实现了温度可控的PTT，以避免过热损伤。

4.3. 联合治疗
PDT与PTT的协同效应源于氧化应激与热应激的互补机制。PDT产生的ROS可损伤DNA、线粒体膜和热休克蛋白，削弱细胞修复能力；轻度热疗则可增强局部血流和氧扩散，缓解乏氧，提高氧依赖性ROS生成。Chu等设计的UCNPs@AgBiS₂核壳纳米颗粒中，Nd³⁺掺杂引发的交叉弛豫效应将光热转换效率从14.7%显著提升至45.0%，同时Nd³⁺相关吸收在UCNP/AgBiS₂界面引入额外非辐射弛豫通道，维持了ROS相关光动力活性。Li等利用Gd³⁺诱导超小金纳米颗粒自组装构建了纳米探针，在展示强大光热转换的同时也能产生¹O₂，显著延长了荷瘤小鼠的生存期并抑制肿瘤生长。此外，PDT/PTT可与化疗、气体治疗和免疫治疗结合。Shen等设计了整合化疗、PTT和PDT的多功能纳米复合材料，支持双光子发光、MRI、CT和光热成像多模态引导，展现出优异的抗肿瘤效果。Shi等开发的ErAgFe@Ce6平台在660 nm激光触发下同步启动PDT、NO气体治疗和温和光热治疗(mPTT)，实现了多模式协同。通过对比分析，RE相关光疗系统应结合RE种类、掺杂浓度、激发条件、光热转换效率、ROS测定、肿瘤模型和长期生物分布等综合评价。

5. 结论与展望
总之，RE掺杂纳米材料在肿瘤PDT和PTT中展现出巨大潜力，通过晶格工程和复合策略实现了增强光吸收、高效能量转换和多功能