《Neurochemistry International》：Ginsenoside Re attenuates Bay k-8644-induced self-injurious behaviors by enhancing Nrf2 and glutathione pathway in mice
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•Bay k-8644在青春期小鼠中诱导了自伤行为。•这些行为伴随着纹状体中与GSH相关的抗氧化系统紊乱。•人参皂苷Re通过抑制PKCδ恢复了Nrf2及与GSH相关的抗氧化系统。•因此，人参皂苷Re减轻了Bay k-8644诱导的自伤行为。引言非自杀性自伤（NSSI）被定义为
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Bay k-8644在青春期小鼠中诱导了自伤行为。
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这些行为伴随着纹状体中与GSH相关的抗氧化系统紊乱。
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人参皂苷Re通过抑制PKCδ恢复了Nrf2及与GSH相关的抗氧化系统。
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因此，人参皂苷Re减轻了Bay k-8644诱导的自伤行为。
引言
非自杀性自伤（NSSI）被定义为在无自杀意图的情况下，故意造成自我伤害的行为，例如割伤、烧伤、咬伤或抓伤皮肤（Lloyd-Richardson等，2007；Zetterqvist，2015）。人口学因素调查显示，NSSI通常始于青少年早期至中期，并往往在年轻成年期后自行缓解（Brown和Plener，2017）。NSSI被认为是一种适应不良的应对方式，旨在调节与应激事件相关的情绪，而NSSI的显著危险因素包括共病精神障碍、遭受欺凌以及忽视和情感虐待史（Plener等，2018；Raffagnato等，2022；Yan等，2023）。目前NSSI的管理主要依赖心理社会干预，如辩证行为疗法和认知行为疗法（Apicella等，2025；Lu等，2025；Tan和Zhang，2026）。尽管包括抗抑郁药、非典型抗精神病药、阿片受体拮抗剂和情绪稳定剂在内的多种药物已被超说明书用于部分患者的辅助治疗，但目前尚无任何药物获得监管机构批准专门用于治疗NSSI（Apicella等，2025；Lu等，2025；Tan和Zhang，2026）。鉴于NSSI在脑发育尚未完成的青少年中尤为普遍，开发安全的治疗或辅助用药的需求十分迫切。
由于NSSI的病理生理机制高度异质，可能无法在单一体内模型中完全复制，因此每种动物模型对于研究自伤行为背后的特定神经生物学机制仍具有重要价值。其中，L型电压门控钙通道（VGCC）激活剂Bay k-8644的全身及中枢给药可在小鼠中诱导自咬及其他形式的自伤行为（Jinnah等，1999；Tran等，2025）。重要的是，在3-5周龄（对应人类青少年早期）的幼年小鼠中使用Bay k-8644进行治疗，可导致更多的自伤行为，表明该物质可用于建立有效的NSSI动物模型（Devine，2024）。尽管该动物模型不能完全复制NSSI复杂多面的病理生理特性，但它为研究自伤行为中与L型VGCC激活相关的分子机制提供了实验范式。临床研究表明，NSSI与涉及前额叶皮层、前扣带回、杏仁核、海马和纹状体的多个神经环路受损有关（Brown等，2017；Case等，2021；Groschwitz等，2016；He等，2026；Osuch等，2014）。在这些脑区中，纹状体被认为是整合谷氨酸能和多巴胺能神经传递的重要组成部分，并且与NSSI的奖赏性和自我强化特性相关（Devine，2024；Liu，2017；Poon等，2019）。尽管NSSI的分子机制尚未完全阐明，但有研究报告称，甲基苯丙胺诱导的自伤行为伴随着纹状体氧化应激（Mori等，2007），而这些行为可被自由基清除剂α-苯基-N-叔丁基亚硝基（PBN）所减轻（Kita等，2000）。然而，氧化应激是否参与Bay k-8644引起的自伤行为目前尚不清楚。
人参（Panax Ginseng C.A. Meyer）是一种在东亚广泛使用的传统药用草本植物，以其对心理健康和身体健康的积极影响而闻名。在这方面，多项临床前和临床研究报道指出，人参治疗可减轻心理应激，并表现出显著的抗抑郁和抗精神病作用（Choi等，2011；Hou等，2020；Kim等，2018；Tran等，2016；Yoon等，2023）。这些效应可能与其神经保护特性有关，而这些特性又与潜在的抗氧化活性以及抑制细胞内钙超载相关（Park等，2021；Zhao等，2022；Zhou等，2024）。人参的生理和药理作用主要由其生物活性成分——人参皂苷介导。我们之前已证明，人参皂苷Re（GRe）作为主要人参皂苷之一，在多种神经精神毒性和神经退行性疾病模型中均发挥有益作用（Dang等，2018a；Liu等，2012；Nguyen等，2024；Qiao等，2022；Shin等，2014；Tran等，2023；2017；Wang等，2021；Zhou等，2006）。我们及其他研究者报道了GRe提供的神经保护效应很大程度上源于其抗氧化作用（Qiao等，2022；Shin等，2021；2014；Tran等，2023；2017；Wang等，2021；Zhou等，2006），以及其维持谷胱甘肽稳态的能力（Liu等，2012；Nam等，2015；Shin等，2023；2014）。此外，我们还提出，蛋白激酶Cδ（PKCδ）的抑制参与了GRe在兴奋性毒性动物模型（Tran等，2023）、5-羟色胺综合征（Shin等，2021；2023）和多巴胺能毒性（Shin等，2014）中的作用。
鉴于氧化应激可能参与NSSI的病理生理学过程，GRe可能对NSSI也具有有益作用。然而，这一作用尚未被报道，凸显了进一步研究的必要性。在本研究中，我们探讨了Bay k-8644诱导的自伤行为是否涉及内源性抗氧化系统的改变，以及GRe是否影响Bay k-8644所引起的变化。我们进一步探讨了GRe介导作用的分子机制。我们在此提出，GRe通过调控PKCδ信号通路恢复内源性抗氧化能力，从而减轻Bay k-8644诱导的自伤行为。
各节摘要
动物
所有动物的饲养均遵循美国国家卫生研究院（NIH）关于实验动物人道饲养和使用的公共卫生服务政策（2015年版；grants.nih.gov/grants/olaw/references/PHSPolicyLabAnimals.pdf）以及实验室动物研究所（ILAR）实验动物饲养和使用指南（第8版；grants.nih.gov/grants/olaw/Guide-for-the-care-and-use-of-laboratory-animals.pdf）。所有动物实验程序均已获得以下机构批准：
Bay k-8644诱导的自伤行为伴随小鼠纹状体酶促抗氧化系统的改变
我们最初评估了Bay k-8644诱导的自伤行为是否伴随酶促抗氧化系统的变化。利用功能性磁共振成像及其他影像方法对NSSI患者的研究发现，主要异常位于纹状体及与纹状体形成神经连接的脑区（Marchand等，2012；Odlaug等，2016；Wang等，2022），动物模型中的类似发现支持纹状体异常参与
讨论
在本研究中，我们首次报道GRe可作为一种药物干预手段，用于减少NSSI大鼠模型中的自伤行为。我们显示，Bay k-8644诱导的自伤行为伴随着谷胱甘肽相关抗氧化系统的破坏以及Nrf2激活的降低，同时PKCδ磷酸化增加。预先给予GRe处理或PKCδ基因耗竭显著减轻了这些变化并
CRediT作者贡献声明
Ngoc Kim Cuong Tran： 撰写——初稿、可视化、调查研究、形式化分析。Ji Hoon Jeong： 撰写——审阅与编辑。Naveen Sharma： 撰写——初稿。Yen Nhi Doan Nguyen： 调查研究。Jung Hoon Park： 调查研究。Khanh Ngan Thi Nguyen： 调查研究。Hoang-Yen Phi Tran： 撰写——审阅与编辑。Eun-Joo Shin： 撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、经费获取、概念构思。Hyoung-Chun Kim： 撰写——审阅与编辑，
伦理声明
本研究按照以下动物福利和/或报告指南开展：实验室动物研究所（ILAR）实验动物饲养和使用指南（第8版）。本研究已获得江原国立大学机构动物照顾和使用委员会（IACUC）批准。（批准编号：#KW-240226-1）
资金支持
本工作由韩国科技部资助的基础科学研究项目，通过韩国国家研究基金会（NRF）提供经费支持（#NRF-2022R1A2B5B01001209和#RS-2026-25476152）。本研究还部分由韩国教育部资助的韩国基础科学研究所（国家研究设施和设备中心）拨款支持（#2022R1A6C101A739）。Naveen Sharma获得BK21四项目支持。
利益冲突声明
? 作者声明不存在已知可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
Ngoc Kim Cuong Tran|Ji Hoon Jeong|Naveen Sharma|Yen Nhi Doan Nguyen|Jung Hoon Park|Khanh Ngan Thi Nguyen|Hoang-Yen Phi Tran|Eun-Joo Shin|Hyoung-Chun Kim
