编辑推荐：
宿主与肠道微生物之间的相互作用已在宿主免疫应答的背景下得到广泛综述。然而，新出现的证据强调，这些炎症性和免疫性结局通常与微生物组来源的次级代谢产物密切相关。肠道微生物群通过与宿主协同作用，提供大量扩展消化能力及同化广谱摄入食物来源能力的代谢酶库，从而发挥功能。
宿主与肠道微生物之间的相互作用已在宿主免疫应答的背景下得到广泛综述。然而，新出现的证据强调，这些炎症性和免疫性结局通常与微生物组来源的次级代谢产物密切相关。肠道微生物群通过与宿主协同作用，提供大量扩展消化能力及同化广谱摄入食物来源能力的代谢酶库，从而发挥功能。这种共生代谢产生多种多样的生物活性代谢物，这些代谢物塑造局部和全身生理、适应性免疫应答以及神经免疫应答。在此，我们聚焦于微生物代谢作为宿主-微生物群共生关系的核心组织原则。微生物群来源的代谢物，包括短链脂肪酸（SCFA）、次级胆汁酸（SBA）、色氨酸衍生的吲哚类、鞘脂类以及气态副产物，通过核受体、转录调控因子和氧化还原敏感的稳态通路等下游分子伙伴进行信号传导，不仅调节宿主能量稳态，还改变肠道上皮完整性、免疫耐受和神经免疫串扰等免疫功能。最后，研究人员讨论了靶向微生物代谢功能的新兴治疗策略——包括饮食干预、工程益生菌、后生元以及受体导向的方法——这些策略将微生物代谢定位为一个可操作的轴心，用于调节免疫代谢稳态并可能缓解代谢性和炎症性疾病。
微生物组（物种）及其来源的代谢产物
消化系统容纳着数以万亿计的微生物细胞，它们在宿主健康与疾病易感性中发挥关键作用。人类肠道微生物群（即“微生物组”）在出生时与免疫系统发育同步建立，并在一生中由个体的消化道结构和地理环境独特地定义。据估计，个体微生物组中可发现数百甚至数千种微生物物种。尽管消化系统的每个器官都栖息着不同类别的微生物（表1），但细菌构成了微生物组中最大的组成部分，并产生大量能够影响全身宿主功能（包括先天性和适应性免疫、代谢和行为）的代谢物（表2）。
人类肠道微生物组被称为“第二”消化系统和“虚拟器官”，反映了肠道生物群在宿主营养获取、代谢效率和能量稳态中的重要作用。最近的宏基因组研究揭示，肠道中的微生物数量比人体细胞多十倍，并且总共包含的基因数比人类基因组编码的基因数多150倍。微生物组的存在对于最佳消化功能至关重要；细菌物种分解人类消化酶无法分解的膳食纤维、复杂多糖、营养物质和代谢中间体。这种代谢共生通过表达大量微生物来源的基因产物实现，其酶多样性贡献估计比人类基因组中发现的多样性高100倍以上，突显了其在营养分解和能量获取中的功能重要性。这些酶包括碳水化合物活性酶（CAZyme），共生菌利用它们发酵复杂的膳食多糖、宿主来源的聚糖以及逃逸宿主消化的不可消化复合膳食多糖（纤维），从而大幅扩展宿主的代谢能力。例如，对啮齿动物的研究表明，在无菌环境中饲养、没有天然微生物组的小鼠需要摄入显著更多的卡路里来维持正常体重。此外，在无菌环境中饲养并耗尽其肠道微生物群落的小鼠表现出脂质代谢改变，这表明宿主需要补偿关键消化特征的缺失。用不同的细菌物种定植无菌小鼠可以恢复脂肪量，部分通过诱导肝脏脂肪生成，并增加肠道单糖摄取，从而证明了微生物组在调节宿主跨消化系统能量平衡中的因果作用。最后，已知微生物群影响肠道上皮成熟，进一步强化了其作为整合消化和代谢器官的角色。
短链脂肪酸（SCFA）
SCFA，如乙酸盐（C2）、丙酸盐（C3）和丁酸盐（C4），主要由共生厌氧菌（尤其是粪杆菌属和真杆菌属）利用发酵的膳食纤维、抗性淀粉和益生元（如菊粉）产生。这些代谢物作为结肠细胞的能量底物，抑制宿主组蛋白去乙酰化酶（HDAC）并激活GPR41/43信号传导，从而调节调节性T细胞（Treg）通路并增强宿主细胞因子（如抗炎白细胞介素（IL）IL-10）的产生。SCFA的免疫调节作用超越肠道黏膜，其效应动力学主要由其吸收、代谢、组织分布和受体特异性决定。简言之，SCFA通过结肠内膳食纤维和氨基酸的微生物发酵产生。它们通过被动扩散和涉及钠偶联单羧酸转运蛋白SMCT1（SLC5A8）和单羧酸转运蛋白MCT1（SLC16A1/3）的转运体介导摄取，穿过肠上皮被吸收。吸收后，单个SCFA表现出不同的代谢命运。SCFA浓度从结肠腔内的50–150 mM大幅降低至门脉血循环中的约0.1–1 mM，以及外周循环中的微摩尔以下水平。这些浓度仍足以激活高亲和力G蛋白偶联受体（GPCR）并在甚至远端组织中产生免疫调节效应。循环SCFA影响造血、外周免疫细胞分化、血脑屏障（BBB）完整性和小胶质细胞成熟，因此肠道生物群来源的代谢物不仅作为肠道组织稳态的局部调节因子，还作为全身免疫代谢和神经免疫调节中的内分泌样介质。
乙酸盐（C2）由拟杆菌门和厚壁菌门产生，是最丰富的SCFA。作为关键的C2代谢物，它是外周组织中胆固醇和脂肪酸合成的底物，也是中枢能量稳态的主要部分。在主要的SCFA类别中，乙酸盐在外周组织（如脂肪组织、骨骼肌、淋巴器官和中枢神经系统）中具有最高的全身浓度。乙酸盐的炎症作用是情境依赖的；通过激活中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞上的FFAR2（即GPR43），它促进趋化、活性氧（ROS）产生和炎症。它增强IL-1β、IL-6和TNF-α的产生，调节炎症小体激活，并通过代谢和表观遗传重编程增强效应CD8? T细胞应答以及肠道IgA产生的增强。通过人-肠道微生物组的乙酸盐信号传导由黏膜免疫支持维持，这可以通过调节先天免疫和上皮屏障应答来塑造微生物群落的组织结构——提供针对肠道病原体和过敏性炎症的保护。过度的乙酸盐信号传导也与肥胖相关的代谢性炎症有关，突显了其在免疫调节和炎症激活中的双重作用。
丙酸盐（C3）主要通过拟杆菌属和厚壁菌门通过琥珀酸和丙烯酸途径产生。丙酸盐通过门脉循环转运并主要由肝脏摄取，在肝脏中影响糖异生和脂质代谢。循环丙酸盐通量通过GPR41（FFAR3）和GPR43起作用，并已被证明可调节树突状细胞成熟以及巨噬细胞和T细胞的分化和功能。它通过产生外周调节性T淋巴细胞（Treg）以及抑制分泌促炎细胞因子（如IL-17A、IL-17F和IL-22）的CD4? T辅助17（Th17）细胞来促进免疫耐受。
丁酸盐（C4）由专性厌氧菌（主要由普拉梭菌、真杆菌属和罗斯氏菌属）产生。丁酸盐通过β-氧化被结肠细胞广泛代谢，并作为其首选能量底物，提供约60–70%的上皮能量需求。丁酸盐还通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制和GPR109A信号传导，促进结肠Treg分化和稳定性，增强IL-10产生，并抑制促炎细胞因子表达，同时在富含炎性细胞因子的环境中，它也能增强Th1、Th17和CD8? T细胞的分化和效应功能，导致IFN-γ和IL-17产生增加。丁酸盐的许多效应定位于肠道黏膜，它增强肠道上皮屏障完整性，刺激黏蛋白产生，促进抗菌肽产生，激活炎症小体依赖的IL-18信号传导，并通过HDAC抑制和GPR109A信号传导诱导FoxP3?调节性T细胞。升高的丁酸盐水平可以增强细胞毒性T细胞代谢和抗肿瘤免疫，说明丁酸盐可以以情境特异性的方式促进免疫激活。最后，产丁酸盐细菌的丧失与炎症性肠病（IBD）、结直肠癌和代谢紊乱有关。
最后，由氨基酸发酵产生的其他细菌来源的短链和支链SCFA（例如戊酸盐（C4）、异丁酸盐（C4）、异戊酸盐（C5）和己酸盐（C6））可以发挥独特的代谢、免疫学和表观遗传效应。戊酸盐由厌氧菌巨球孢菌属和埃氏巨球孢菌产生，可作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，促进调节性T细胞（Treg）分化并抑制炎性细胞因子产生，类似于丁酸盐和丙酸盐。靶向NF-κB、MAPK/ERK和p21等通路。戊酸盐在炎症条件下也能增强效应T细胞代谢和细胞因子产生，可能增强Th1和CD8? T细胞应答。异丁酸盐是一种支链SCFA，由缬氨酸发酵产生，特别是拟杆菌属和梭菌属物种，它也可以作为HDAC抑制剂，调节上皮和免疫细胞代谢以及肠道屏障功能。它影响高蛋白饮食条件下的肠道屏障功能和炎症。δ-戊内酰胺甜菜碱（VB）是一种研究较少的微生物群来源的致肥胖物质，它抑制肉碱依赖的线粒体脂肪酸氧化，从而促进肝脂肪变性和内脏肥胖。这间接促进了与随之而来的肥胖和代谢紊乱相关的慢性低度炎症。己酸盐由特定的厌氧菌（例如梭菌属和巨球孢菌属物种）产生，作为一种代谢信号分子，影响上皮能量代谢。此外，最近的研究表明，己酸盐可以激活G蛋白偶联受体GPR41（FFAR3）和GPR43（FFAR2），类似于乙酸盐和丙酸盐，并通过NF-κB信号传导调节炎症通路。
多细胞生物与微生物组之间的互惠关系在进化上存在，以适应和促进炎症性和免疫激活应答，或建立抗炎应答，这取决于微生物代谢物谱以及宿主免疫-代谢和生理状况。短链脂肪酸通过涉及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性或G蛋白偶联受体的保守过程调节上皮屏障功能和全身免疫。这些微生物群来源的代谢物通过产生Treg细胞、抑制促炎细胞因子以及靶向NF-κB、MAPK/ERK和p21通路，对全身免疫应答产生显著影响。由于SCFA能够响应饮食和环境调节免疫系统，它们为探索免疫介导疾病的新治疗选择提供了令人兴奋的机会。
次级胆汁酸（SBA）
次级胆汁酸（SBA）是由初级胆汁酸（例如胆酸和鹅去氧胆酸）在消化过程中未被小肠吸收而产生的代谢副产物。它们通过胆汁酸底物的去结合和7α-脱羟基作用在下小肠和结肠中产生。特定的厌氧菌（例如肠球菌属、梭菌属、瘤胃球菌科和毛螺菌科家族）使用胆汁盐水解酶（BSH）等酶产生次级胆汁酸，这些次级胆汁酸已被证明能改变葡萄糖和脂质代谢，并通过激活核受体法尼醇X受体（FXR）、孕烷X受体（PXR）和维生素D受体（VDR）表现出抗炎效应。
脱氧胆酸（DCA）是人类结肠中最丰富的次级胆汁酸之一，由梭菌属（C. scindens）以及瘤胃球菌科和毛螺菌科家族的成员产生。DCA作为胆汁酸GPCR TGR5（GPBAR1）的激动剂和FXR信号传导的调节剂，从而影响肠道屏障完整性、巨噬细胞活化和炎症。通过TGR5激活，DCA抑制巨噬细胞中促炎细胞因子的产生，并通过cAMP通路促进抗炎信号传导。DCA诱导活性氧（ROS）产生、DNA损伤以及NF-κB、MAPK和STAT3信号通路的激活，导致包括TNF-α、IL-1β、IL-6和COX-2在内的促炎细胞因子产生增加。升高的DCA水平还会破坏上皮屏障完整性，损害线粒体功能，并刺激细胞衰老，导致以持续炎性细胞因子分泌为特征的衰老相关分泌表型（SASP）的发展。此外，微生物群来源的DCA通过诱导肝星状细胞衰老并在肝脏微环境内促进慢性炎症信号传导，与肥胖相关的肝细胞癌有关。总之，这些发现将DCA确定为一种情境依赖的微生物代谢物，将胆汁酸代谢失调与慢性炎症和代谢紊乱联系起来。
石胆酸（LCA）主要由C. scindens产生，通过初级胆汁酸的微生物7α-脱羟基作用生成，表现出强大的免疫调节特性。LCA通过作为VDR、Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）和PXR的配体来调节宿主代谢和免疫。通过这些信号通路，LCA抑制上皮细胞中的炎性基因表达，并通过改变Th17细胞分化和功能来调节先天性和适应性免疫应答，从而下调肠道中过度的炎症反应。LCA还导致细胞膜破坏、线粒体功能障碍，并促进活性氧（ROS）产生，导致NF-κB、MAPK和炎性细胞因子信号通路的激活。升高的LCA水平与胆汁淤积性肝损伤有关，其中LCA诱导肝细胞损伤、炎性细胞浸润以及促炎介质（包括TNF-α、IL-1β和IL-6）的产生。
熊去氧胆酸（UDCA）是一种次级胆汁酸，具有细胞保护和抗炎特性，主要由瘤胃球菌属、消化球菌科、罗斯氏菌属、普拉梭菌和毛螺菌科物种产生。UDCA稳定上皮细胞膜，通过抑制促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α来抑制NF-κB介导的炎症信号传导，并减少氧化应激。UDCA还具有作为法尼醇X受体（FXR）激动剂和调节上皮细胞凋亡的新兴作用。
SBA衍生物3-oxoLCA、isoalloLCA和isoDCA最近被确定为T细胞调节剂，通过抑制Th17细胞分化或通过增加Foxp3表达来增加Treg细胞分化。isoDCA是目前研究最多的；它由瘤胃球菌属、Eggerthella lenta和Clostridium scindens从肠道中的脱氧胆酸（DCA）产生，作用于树突状细胞以抑制树突状细胞的促炎和免疫刺激特性，特别是通过减少MHC II和抗原加工基因。isoDCA也被证明可作为法尼醇X受体（FXR）激动剂并促进外周Treg分化。
次级胆汁酸（SBA）在调节宿主代谢和免疫应答中发挥关键作用。初级胆汁酸向SBA的微生物转化产生多种信号分子，这些分子与宿主受体FXR、TGR5、PXR和VDR相互作用，以影响炎症、代谢通路和肠道屏障功能。DCA、LCA、UDCA及其衍生物通过抑制细胞因子产生、调节Th17细胞分化以及抑制NF-κB和其他炎症通路，表现出强大的免疫调节效应。总之，这些发现强调微生物群来源的胆汁酸代谢物是宿主-微生物组通讯的关键介质，并代表了炎症和代谢性疾病的潜在治疗药物。
吲哚衍生物
色氨酸代谢副产物，特别是由乳杆菌属和双歧杆菌属产生的吲哚衍生物，激活芳基烃受体（AhR）和孕烷X受体（PXR），有助于增加黏膜屏障完整性、IL-22产生和抗氧化保护。吲哚-3-乙酸（IAA）作为AhR的配体，导致IL-22的诱导以及随之而来的上皮再生和抗菌防御增强。通过上皮细胞和先天淋巴样细胞（ILC3）中的AhR激活，IAA支持黏膜修复并限制过度炎症。升高的循环IAA水平提示慢性肾病和代谢紊乱，其中氧化应激通路和炎症信号传导的激活可能导致疾病进展。因此，IAA作为一种情境依赖的免疫调节剂，其效应范围从维持黏膜稳态到促进炎症反应，取决于组织环境和疾病状态。
类似地，厌氧菌如梭菌属物种产生吲哚-3-丙酸（IPA），它激活PXR信号传导以抑制肠上皮细胞介导的炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。IPA信号传导赋予针对代谢性和炎症性疾病的保护，如糖尿病、骨关节炎和炎症性肠病。
吲哚-3-醛（IAld）和吲哚-3-乳酸（ILA）由双歧杆菌属和罗伊氏乳杆菌产生，在肠道中表现出强大的免疫调节活性，与IAA类似，激活ILC3中的AhR，驱动IL-22产生以增强上皮屏障防御和抗真菌免疫。ILA也已被证明在发育过程中塑造新生儿免疫应答，揭示了在整个生命周期中持续的重要作用。吲哚-3-醛激活CD8? T细胞中的芳基烃受体（AhR），增加IFN-γ产生、细胞毒性功能和对免疫检查点阻断的响应性，从而增强抗肿瘤免疫。吲哚代谢物通过AhR将肠道CD4? T细胞重编程为调节性CD4?CD8αα?上皮内淋巴细胞，建立微生物群相关的肠道免疫调节。
多糖A（PSA）
多糖A（PSA）是一种充分表征的多糖，主要由脆弱拟杆菌产生，通过促进耐受性和防止炎症损伤来帮助维持脆弱拟杆菌与宿主之间的平衡关系。PSA被抗原呈递细胞（APC）摄取、加工，并在MHC II分子上呈递，刺激T细胞依赖性免疫应答，因此PSA可以作为微生物群与宿主免疫系统之间的桥梁。PSA通过树突状细胞上的Toll样受体2（TLR2）发出信号，并促进产生IL-10的调节性T细胞（Treg）的分化并抑制促炎性Th17应答，从而建立免疫耐受并预防结肠炎和全身性炎症。由脆弱拟杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌产生的两性离子多糖通过抗原呈递细胞上的MHC II类（HLA-DR）分子呈递，直接激活CD4? T细胞，建立了微生物碳水化合物调节适应性免疫的新机制。
除了PSA之外，由双歧杆菌和乳杆菌属等细菌产生的胞外多糖（EPS）是有效的免疫调节分子，通过抑制上皮NF-κB信号传导和抑制促炎细胞因子产生来促进肠道稳态。EPS限制过度的免疫激活，同时它也增强上皮屏障完整性，并通过介导TNF-α/NF-κB信号传导和恢复Treg/Th17细胞比率来下调上皮炎症信号传导。胞外多糖通过模式识别受体（包括TLR2、TLR4和C型凝集素受体）激活先天免疫信号传导，导致NF-κB和MAPK依赖的TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12产生。根据其结构组成和微生物来源，EPS可以进一步促进树突状细胞成熟、巨噬细胞活化以及Th1或Th17极化的适应性免疫应答，从而增强抗微生物免疫，同时在失调时可能导致慢性炎症。总之，这些多糖强化了微生物聚糖是宿主免疫稳态的整合调节因子而非被动微生物成分的概念。
鞘脂类
鞘脂类是构建在鞘氨醇骨架上的必需两亲性脂质，作为真核质膜的重要结构成分和生物活性信号分子。虽然由宿主产生，但许多拟杆菌属细菌也产生调节宿主免疫-代谢通路的鞘脂类。肠道微生物群产生的单个鞘脂可以作为宿主脂质的分子模拟物，增强黏膜免疫稳态和全身代谢平衡。鞘脂已被证明可以调节恒定自然杀伤T（iNKT）细胞的发育、活化和功能，防止过度炎症反应并最终促进免疫耐受。相关地，细菌来源的神经酰胺和二氢神经酰胺，它们有助于鞘脂池，可以作为宿主神经酰胺合成通路的反馈调节因子，并在限制代谢性炎症中发挥作用，进一步证明了宿主和微生物组来源的鞘脂在稳态中的重要性。鞘脂也可以发挥促炎效应；神经酰胺促进NF-κB、NLRP3炎症小体信号传导的激活以及包括TNF-α、IL-1β和IL-6在内的促炎细胞因子的产生，从而导致慢性炎症和代谢功能障碍。1-磷酸鞘氨醇（S1P）通过S1P受体信号传导调节免疫细胞运输、血管炎症和淋巴细胞活化，在自身免疫性和炎症性疾病中促进炎症反应。鞘脂代谢改变与炎症性肠病、肥胖、胰岛素抵抗和癌症有关，突显了鞘脂在连接代谢和炎症中的情境依赖作用。
硫化氢（H?S）
最后，微生物群来源的气体是调节免疫平衡、肠道完整性、上皮功能和氧化还原稳态的代谢和信号分子。嗜胆菌属和脱硫弧菌属的成员使用宿主来源的含硫化合物作为厌氧呼吸的电子受体。例如，嗜胆菌属专门分解牛磺胆酸盐（一种胆汁酸）以释放牛磺酸，然后通过乙醛酸自由基酶转化为硫化氢（H?S）。H?S可以影响线粒体功能和上皮屏障完整性，但它也作为一种关键的气体信号分子（气体递质），主要通过蛋白质过硫化作用，调节血管舒张、神经调节和炎症等过程。升高的腔内H?S损害线粒体呼吸，破坏上皮β-氧化，增加氧化应激，并损害肠道屏障完整性，从而促进微生物易位和黏膜炎症。此外，H?S可以激活NF-κB信号传导，增强促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的产生，并在病理条件下促进白细胞募集。H?S水平升高与炎症性肠病和慢性肠道炎症有关，表明失调的H?S代谢有助于疾病发病机制。这些发现表明，H?S作为一种浓度依赖的免疫代谢介质，其效应范围从黏膜保护到促进炎症和上皮损伤。
总之，这些发现证明了微生物组和细菌来源的代谢物在宿主代谢稳态以及影响炎症性疾病中的重要性，具体取决于微生物背景。
微生物组对SKN-1/NRF2及免疫中氧化还原调节的影响
核因子E2相关因子2（Nrf2）是细胞保护性应答和相关抗氧化防御的转录调节因子，在动物界中高度保守。在基础条件下，Nrf2被负调节因子Keap1隔离在细胞质中，并被靶向泛素化以促进降解。激活后，Nrf2转位至细胞核并结合应激反应基因启动子中的抗氧化反应元件（ARE），这些基因的表达通过建立氧化还原平衡、促进II相解毒、解决蛋白质聚集和适应代谢输出来有助于恢复细胞稳态。越来越多的证据表明，肠道微生物组在调节Nrf2活性中发挥关键作用，特别是来自微生物产生的毒素会激活Nrf2以促进毒素失活和转运出细胞。此外，在应激状态下Nrf2激活已被证明可以改变细胞代谢的特定方面（例如脂质稳态），至少部分是为了满足维持稳态平衡的能量需求。总之，这些应答有助于塑造宿主免疫和代谢。
几种乳杆菌物种通过Nox1依赖性活性氧（ROS）产生激活肠上皮细胞中的Nrf2信号传导，导致抗氧化和细胞保护性应答的诱导。几类微生物代谢物调节Nrf2信号传导。由粪杆菌属和罗斯氏菌属群体产生的丁酸盐通过抑制HDAC和上调ARE驱动基因的转录来激活Nrf2。类似地，吲哚衍生物（吲哚-3-丙酸）激活AhR–Nrf2串扰，促进肠上皮细胞中IL-22产生和抗氧化应答。由Clostridium scindens产生的石胆酸通过FXR和TGR5发出信号，与Nrf2介导的线粒体应激通路相交。微生物组的某些成员将膳食多酚转化为激活Nrf2通路的代谢物。
