《Neuroscience Research》：Longitudinal change in resting-state functional brain connectivity associated with secondary sexual characteristics between ages 11 and 13 years
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在女童中，青春期成熟与脑网络纵向稳定性相关；青春期成熟与主成分网络变化模式相关；具体而言，青春期成熟与丘脑及联合网络相关。研究人员采用东京TEEN队列（pn-TTC）中11岁与13岁两波早期青少年静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据，以Tanner分期作
在女童中，青春期成熟与脑网络纵向稳定性相关；青春期成熟与主成分网络变化模式相关；具体而言，青春期成熟与丘脑及联合网络相关。研究人员采用东京TEEN队列（pn-TTC）中11岁与13岁两波早期青少年静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据，以Tanner分期作为下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴驱动的次要性征指标，在无先验感兴趣区前提下开展性别分层分析。首先以脑指纹稳定性（fingerprint stability，即两时间点全脑rs-FC向量间Fisher z变换Pearson相关）检验全局关联，再用主成分分析（PCA）对功能连接差异矩阵（ΔFC）做数据驱动筛查，并以基于网络的统计（NBS）对全脑连接做验证性定位。结果显示：女童Time 2乳腺Tanner分期（TS(B)）越高，全脑rs-FC指纹稳定性越强（β=0.204，p=0.013；FWE校正p=0.026，偏r=0.33）；PCA第一主成分坐标与TS(B)正相关（探索性p=0.0073，十成分校正后p=0.073），高载荷边集中于丘脑–感觉运动/视觉区；NBS识别出与TS(B)正相关的子网络（FWE p=0.020，84条边、59节点），核心枢纽为双侧丘脑与右额岛盖，连接丘脑至视听觉、体感运动区及额顶联合皮层。男童各Tanner亚量表均无显著关联。敏感性分析（单调性约束、控制同期抑郁症状SMFQ）结论不变。研究表明，女童HPG轴激活程度（以TS(B)反映）与11–13岁全脑rs-FC的个体化稳定及丘脑–联合网络重组有关，为青春期典型脑发育及后续精神健康性别差异提供了网络水平证据。
研究背景与立项依据
早期青少年次要性征出现伴随促性腺激素与性激素迅速升高，脑灰质体积下降、白质增加已被体积MRI研究反复报道，但功能侧证据多来自种子点假设驱动研究，难以覆盖全脑分布式网络重组，且横断面设计无法分离实际年龄与青春期成熟的交互与共线。已有静息态功能连接（rs-FC）研究多选取强化学习或面部加工相关种子，遗漏未知区域与广域网络。为在无区域假设下揭示11–13岁青春期成熟与rs-FC纵向变化的关系，研究人员依托东京TEEN人群神经科学子队列（pn-TTC），以Tanner分期这一最直接反映次要性征的表型指标，开展性别分层、双波次、全脑数据驱动加验证性推断的分析。
主要技术方法
研究人员使用pn-TTC队列中68名女童与70名男童在约11岁（Time 1）与13岁（Time 2）的两波3T rs-fMRI数据；Tanner分期由家长（Time 1）或青少年自填图卡（Time 2）评定乳腺（女）、生殖器（男）、阴毛亚量表。rs-fMRI经fMRIPrep与XCPEngine预处理，Harvard-Oxford 112区提均信号，Pearson相关Fisher z变换得rs-FC矩阵。全局关联用脑指纹稳定性（两时间点rs-FC向量相关）拟合一般线性模型（GLM），协变Time 1/2 Tanner线性对比与年龄；数据驱动筛查对ΔFC矩阵做主成分分析（PCA）并bootstrap评估重现性；验证性定位用基于网络的统计（NBS），以ΔFC为因变量、TS(B)线性对比为预测项，千次置换得FWE校正p<0.05子网络；敏感性分析加单调性约束与控制Short Mood and Feelings Questionnaire（SMFQ）抑郁症状。
研究结果
3.1 人口学与Tanner特征
两波可用样本女68男70，女童Tanner成熟度领先男童，男生殖器分期出现12.9%生物学不合理下降（评定者切换所致），分析时已述鲁棒性处理。
3.2 全脑rs-FC纵向变化与Tanner分期关联
女童Time 2 TS(B)正向预测指纹稳定性（β=0.204，SE=0.080，p=0.013；FWE p=0.026，偏r=0.33），Time 1 TS(B)与年龄无预测力；女童TS(P)及男童TS(G)、TS(P)均不显著。表明女童乳腺成熟度高者两年来全脑rs-FC个体内相似度更高。
3.3 数据驱动子网络筛查（PCA）
ΔFC的PCA第一主成分解释5.2%方差，其坐标与女童Time 2 TS(B)正相关（β=35.39，p=0.0073；十成分校正p=0.073）。高正载荷边为丘脑–后缘上回、丘脑–枕叶外侧、丘脑–楔前叶等；高负载荷边为颞上回–顶上小叶、颞枕部–梭状回等。bootstrap显示边级载荷重现中等（Tuckercongruence中位数0.64），区域级双侧丘脑节点强度最高，头动无关。
3.4 假设驱动子网络（NBS）
NBS在p<0.01边阈值下检出女童Time 2 TS(B)正相关子网络（FWE p=0.020），含84边、59节点（占112区52.7%），核心枢纽为右丘脑（度16）、左丘脑（14）、右额岛盖（14），丘脑连至视觉（枕、梭状）、体感（中央后回）、运动（中央前回、辅助运动）区，额岛盖连至额顶联合皮层；无负相关子网络，Time 1 TS(B)与年龄均无关联。
3.5 敏感性分析
施单调约束后指纹与第一主成分关联保留（p=0.0059），NBS子网络扩大至89边仍显著（FWE p=0.016）；控SMFQ后TS(B)仍预测指纹稳定性（β=0.191，p=0.024），NBS 78边显著（FWE p=0.02），SMFQ自身不显著。结论非假象。
讨论浓缩
研究人员指出，女童Time 2 TS(B)反映HPG轴雌激素上升，与全脑rs-FC指纹稳定性正相关，提示成熟度高者网络个体化架构在两波间更保守；PCA与NBS在区域级汇聚于双侧丘脑，NBS确认丘脑–感觉运动及额岛盖–额顶联合子网络随TS(B)增强。丘脑作为皮质下中继与整合枢纽，其连接重组与典型发育及精神分裂、抑郁、孤独症中丘脑皮质异常有一致指向。男童无关联被解释为采样窗（11–13岁）早于其脑变化高峰、生殖器分期信度低、睾酮对rs-FC影响弱于雌激素。PCA仅作筛查因其边级载荷不稳；解剖结论以NBS为准。研究局限含图卡评定、单点激素缺如、丘脑未分核、缺认知表型、样本连接数远大于人数、后期Tanner阶段稀疏。
结论翻译
本研究未发现采用先验区域假设下已知结果，而是表明：以Tanner乳腺分期为指标（反映HPG轴激活）的青春期成熟水平，与女童早期青少年全脑rs-FC的纵向稳定性（个体内相似度）相关；通过数据驱动筛查与验证性全脑推断（主要依赖NBS），研究人员定位出一个以丘脑多模态感觉运动整合及额岛盖–额顶联合连接为核心的子网络，该网络与执行功能及任务控制等高级功能有关。这些子网络在此前聚焦特定认知区域的研究中未被突出。未来研究应考察其与认知心理发育、青春期成熟对精神健康及神经基础的影响。
（原文发表于《Neuroscience Research》）
