《Optics & Laser Technology》：Polarization feature templates for assisting clinical diagnosis of lung cancer tissues
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摘要穆勒矩阵成像能够在16维偏振空间中编码丰富的病理微观结构信息。通过将具有相似偏振特性的穆勒矩阵像素分组，得到偏振超像素（PSPs），这种方法在保持关键偏振特征的同时有效降低了数据维度，使得能够表征纤维结构和癌细胞核等关键微观组成部分。数字病理学的发展依赖于大规模、高质量的标注
摘要
穆勒矩阵成像能够在16维偏振空间中编码丰富的病理微观结构信息。通过将具有相似偏振特性的穆勒矩阵像素分组，得到偏振超像素（PSPs），这种方法在保持关键偏振特征的同时有效降低了数据维度，使得能够表征纤维结构和癌细胞核等关键微观组成部分。数字病理学的发展依赖于大规模、高质量的标注数据集来进行模型训练。然而，对整个切片图像（WSIs）的手动标注既费时又费力，因为病理学家需要反复识别和标记相似的病理结构。为了解决这一局限性，我们提出了一个基于偏振特征模板（PFT）的框架，用于高效的病变标注和准确的亚型分类。PFTs是通过为PSPs分配权重从像素级别或感兴趣区域（ROI）级别标注构建的，然后应用于未知样本。在130个独立ROI中，像素级别的PFTs实现了鳞状细胞癌（SCC）和腺癌（AC）之间的完全分离。在留一法交叉验证下，ROI级别的PFTs准确率为93.1%，AUROC为0.990，所有9个被留出的患者都通过多数投票得到了正确分类。总体而言，所提出的框架显示出减少标注负担、提高病变标注准确性和效率以及实现亚型分类的潜力。
引言
穆勒矩阵成像作为一种强大的工具，能够在高维偏振空间中编码丰富的病理细节[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]。偏振成像技术与先进计算方法的结合彻底改变了我们解读生物组织中复杂微观结构信息的能力。穆勒矩阵图像在每个像素中都包含了丰富的亚细胞级别的微观结构信息，但由于其高维度和缺乏直接的物理解释，从这些图像中提取病理特征是具有挑战性的。先前的研究已经展示了使用监督机器学习技术分析偏振基础参数（PBP）来分类不同病理组织的潜力[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]。然而，监督学习中的标注过程相对昂贵且耗时[14]。
近年来，在数字病理学领域，越来越多的研究超越了传统的监督学习范式，探索基于弱监督学习[15]、半监督学习[16]、自监督学习[17]和无监督学习的新方法。弱监督学习只需要病理学家为整个切片图像（WSIs）提供切片级别的标注或稀疏的区域标签。例如，Campanella等人[15]使用了一种基于多实例学习的深度学习方法，该方法仅通过诊断标签进行训练，而无需详细的像素标注即可对不同类型的癌症进行分类。他们在15,187名患者的44,732张整个切片图像上进行了测试，且无需手动数据整理。该模型对前列腺癌、基底细胞癌和乳腺癌转移的曲线下面积（AUC）值均超过了0.98。临床上，这种方法可以通过排除65-75%的切片来减少病理学家的工作负担，同时保持100%的敏感性。Nahhas等人[18]提出了STAMP（Solid Tumor Associative Modeling in Pathology），这是一种实用且不依赖于生物标志物的工作流程，它将组织病理学图像与遗传和临床数据相结合，利用弱监督深度学习来预测生物标志物。
半监督学习利用少量精细标注的数据和大量未标注的数据来提高模型性能。例如，Pan等人[19]提出了一个半监督框架（RU3S），以应对细胞病理学图像分析中标记数据有限的挑战。通过整合ResUNet-SE-ASPP-Attention架构并引入置信度过滤策略，该模型有效地利用了未标注的数据。实验结果表明，与最先进方法相比，mIoU提高了2.0%，突显了其在资源有限环境下的医疗诊断潜力。自监督学习直接从大规模未标注数据中提取监督信号以学习有意义的表示。Quiros等人[20]引入了Histomorphological Phenotype Learning，这是一种无需手动标注的癌症诊断自监督方法。通过将显微镜图像块聚类为形态相似的组，该方法构建了组织形态表型（HP-Atlas）。这种方法捕捉了不同的组织特征，并揭示了组织学、分子和临床特征之间的内在关联。在肺癌研究中，识别出的表型与患者生存期、肿瘤类型、生长模式和转录组免疫表型有很强的相关性，并显示出跨多种癌症类型的泛化能力。这些发现强调了自监督学习在无需专家标注的情况下揭示生物学上有意义模式的潜力，从而减少了偏见并降低了标注成本。
无监督学习不需要预先标记的训练数据，特别是在从复杂数据集中发现隐藏特征方面特别有效。Zhang等人[21]将无监督表示学习应用于来自122名女性患者的560个导管癌原位（DCIS）样本的大规模组织微阵列数据集，这些样本涵盖了三个疾病阶段和11个表型类别。该方法无需依赖于多重染色或高通量测序等标签，就识别出了八种形态细胞状态和组织特征作为DCIS进展和分类的潜在生物标志物。这些新兴的学习范式旨在提高标注效率，并推进病理成像中的自动化诊断和分析技术，最终帮助医生做出更准确和高效的临床决策。
在这项研究中，我们提出了一个基于偏振成像的数字病理学框架，利用偏振特征来提高临床诊断和预后的准确性和效率。在我们之前Wang等人的工作[22]的基础上，他们使用无监督聚类将 hepatocellular carcinoma（HCC）组织分解为表示不同结构特征的偏振超像素（PSPs），我们通过引入偏振特征模板（PFTs）扩展了这一概念。这些模板是通过使用来自有限标注数据的病理信息为PSPs分配权重构建的。我们提出了两种不同标注粒度的PFT构建策略：像素级别方法和感兴趣区域（ROI）级别方法。像素级别方法实现了快速病变识别和标注，而ROI级别方法支持无需像素级别标注的亚型分类。这两种互补策略共同减少了对详细病理标注的依赖，同时支持高效的病变标注和准确的亚型分类，展示了偏振特征分析在自动化数字病理学和临床决策支持中的潜力。
章节片段
穆勒矩阵显微镜
本研究采用了一种基于双焦平面划分（DoFP）偏振计的全穆勒矩阵显微镜（DoFPs-MMM）进行快速穆勒矩阵成像，如图1(a)所示[23]。该系统是通过将偏振状态生成器（PSG）和偏振状态分析器（PSA）集成到市售的透射显微镜（L2050，广州LISS光学仪器有限公司，中国）中定制设计的。PSG包括一个固定角度的线性偏振器（P1）和
使用像素级别标注衍生的PFTs进行病变识别
在这项研究中，使用了由经验丰富的病理学家提供的10个SCC和10个AC ROI的像素级别标注来构建特定于SCC和AC的偏振超像素特征模板。为了定量评估这些模板的病变识别和快速标注性能，将它们应用于包含59个SCC ROI和71个AC ROI的独立数据集。计算了每个模板在每个ROI中识别的像素比例，以评估其能力
结论
本研究探讨了使用PSPs和PFTs从穆勒矩阵数据中提取偏振特征以进行定量病变分析的方法。基于像素级别和ROI级别的标注，开发了两种PFT构建策略，为不同标注条件下的病变分析提供了互补的方法。像素级别的PFT方法实现了定量病变识别和快速标注，并在130个独立样本中实现了SCC和AC的完全分离
Yue Yao:写作 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，可视化，验证，监督，软件，项目管理，方法学，研究，形式分析，数据整理，概念化。Hao Li:写作 – 审稿与编辑，撰写原始草稿，可视化，验证，监督。Jiachen Wan:软件，方法学，数据整理。Haojie Pei:软件，方法学，概念化。Lingling Chen:写作 – 审稿与编辑，验证，资金获取
资助
国家自然科学基金（11974206, 61527826）；深圳市科技创新局（JCYJ20170412170814624）；广东省重点学科研究增强计划（2025ZDJS035）。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Hui Ma报告获得了国家自然科学基金的财务支持。Hui Ma报告获得了深圳市科技创新局的财务支持。Lingling Chen报告获得了广东省重点学科研究增强计划的财务支持。如果有其他作者，他们声明没有已知
Yue Yao|Hao Li|Jiachen Wan|Haojie Pei|Lingling Chen|Lili Tao|Hui Ma
