《Nature Medicine》：Atezolizumab in early triple-negative breast cancer: the randomized phase 3 NSABP B-59/GeparDouze trial
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三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有活化肿瘤免疫微环境的侵袭性亚型。这项多中心、跨国、双盲的NSABP B-59/GeparDouze试验评估了在II–III期TNBC的序贯紫杉烷–卡铂–蒽环类新辅助化疗中加入阿替利珠单抗（atezo）（773例随机患者）或安慰
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有活化肿瘤免疫微环境的侵袭性亚型。这项多中心、跨国、双盲的NSABP B-59/GeparDouze试验评估了在II–III期TNBC的序贯紫杉烷–卡铂–蒽环类新辅助化疗中加入阿替利珠单抗（atezo）（773例随机患者）或安慰剂（777例患者）的疗效。加入atezo并未显著改善主要终点无事件生存期（EFS）（风险比（HR）为0.80（95%置信区间（CI），0.062–1.03）；分层log-rank检验P=0.083，4年EFS率差异为3.3%）。总生存期（OS）的HR为0.86（95%CI，0.62–1.19），4年获益为0.7%。预先指定的亚组分析提示EFS存在异质性，atezo在临床淋巴结受累患者中显示出获益（Pinteraction=0.039）。治疗中出现的不良事件≥3级报告率为75.3%（atezo）对比73.4%（安慰剂），免疫相关不良事件报告率为27.6%（atezo）对比11.4%（安慰剂）。在新辅助阶段，共有196例（25.5%）患者停用atezo，143例（18.8%）患者停用安慰剂。在一项探索性的基于mRNA的亚组分析中，基底样免疫活化肿瘤患者可能从atezo中获益。通过TNBC分型来识别基底样免疫活化肿瘤，以及通过肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）定量来识别高肿瘤浸润淋巴细胞计数的肿瘤，可能是识别能从新辅助化疗中加入免疫检查点抑制剂获益的患者的有效策略。ClinicalTrials.gov注册号：NCT03281954。
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中一种侵袭性强且相对具有免疫原性的亚型，其肿瘤微环境存在免疫细胞浸润，因此对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）具有潜在敏感性。既往新辅助研究显示，在化疗基础上加入ICIs可适度提高病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率，但长期生存获益证据有限。KEYNOTE-522试验证实帕博利珠单抗可显著改善无事件生存期（event-free survival，EFS）和总生存期（overall survival，OS）。然而，不同ICIs在不同化疗方案下的疗效仍需验证。为此，NSABP和GBG等研究团队设计了NSABP B-59/GeparDouze试验，以评估抗PD-L1抗体阿替利珠单抗联合标准新辅助化疗能否改善早期TNBC患者的EFS。该研究发表于《Nature Medicine》。
研究人员开展了一项国际多中心、双盲、安慰剂对照的随机3期临床试验，共纳入来自美国、德国、加拿大和西班牙353个研究中心的1550例中心确认的II–III期TNBC患者，按1:1随机分配接受阿替利珠单抗（773例）或安慰剂（777例）联合紫杉醇-卡铂-蒽环类新辅助化疗，后续辅助治疗至满1年。主要终点为EFS，次要终点包括pCR、远处无病生存期（distant disease-free survival，DDFS）、OS和安全性。预设的探索性转化研究包括对肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）进行中心病理评估，以及利用HTG肿瘤生物标志物面板对肿瘤组织进行基因表达分析，并结合改良的TNBC4-IR和TNBC6分子分型。
研究结果方面，在中位随访46.9个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组的4年EFS率分别为85.2%和81.9%，分层风险比（hazard ratio，HR）为0.800（95%置信区间[confidence interval，CI]，0.621–1.030），P=0.083，未达到预设的统计学显著性界值。pCR率方面，阿替利珠单抗组为63.3%，安慰剂组为57.0%，绝对差异6.3%（P=0.009）。DDFS的HR为0.834（95%CI，0.633–1.098），OS的HR为0.86（95%CI，0.62–1.19），均无显著差异。预设亚组分析显示，临床淋巴结阳性患者中阿替利珠单抗的EFS获益更明显（HR=0.623，P=0.007，交互作用P=0.039）；高TILs（≥30%）亚组也观察到可能的获益（HR=0.553，P=0.024）。
安全性与药物递送：≥3级治疗相关不良事件发生率两组相近（75.3%对比73.4%），但免疫相关不良事件更高（27.6%对比11.4%）。阿替利珠单抗组因不良事件导致治疗中断的比例更高。
TILs与淋巴结状态亚组分析：共1543例患者进行了中心TILs评估，其中高TILs（≥30%）占37.8%。高TILs患者预后显著更好，pCR率更高（68.6%对比52.1%对比39.7%）。在高TILs亚组中，阿替利珠单抗显著改善了EFS（P=0.0216）；在淋巴结阳性且高TILs的患者中获益最明显，3年EFS绝对获益15.1%（HR=0.34）。
TNBC分子异质性及与TILs比较：在482例具有基因表达数据的患者中，TNBC4-IR分型识别出基底样免疫活化（basal-like immune-activated，BLIA，51.9%）、基底样免疫抑制（basal-like immunosuppressed，BLIS，35.5%）、管腔雄激素受体（luminal androgen receptor，LAR，7.7%）和间充质（mesenchymal，MES，5.0%）四种亚型。BLIA型患者EFS和pCR率显著优于BLIS型。在BLIA亚组中，阿替利珠单抗组的EFS显著改善（P=0.03），而BLIS亚组无显著差异。高TILs肿瘤中77%为BLIA型，而中等TILs组亚型分布异质性较高。
基因表达水平的肿瘤微环境异质性：差异表达分析和基因集富集分析显示，高TILs及BLIA肿瘤富集免疫相关通路，而低TILs及BLIS肿瘤富集基质相关通路（如TGF-β通路）。淋巴结阳性亚组中高TILs和BLIA型比例更高，研究人员认为这可能与淋巴结状态相关的疗效差异有关。
讨论与结论：该研究未达到EFS的主要终点，但证实了阿替利珠单抗可显著提高pCR率。探索性分析提示，TILs水平和分子分型可能有助于识别潜在的获益人群。与KEYNOTE-522相比，本研究中患者风险较低、化疗方案不同且ICI类型不同，可能影响结果。研究结论认为，虽然EFS未显著改善，但活化免疫微环境的生物标志物（如BLIA亚型、高TILs）值得进一步探索；未来应考虑将TNBC视为多种生物学亚型的集合，基于基因表达谱进行分层和治疗。
