《Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids》：The FADS Insertion-Deletion polymorphism drives the arachidonic acid/dihomo-gamma-linolenic acid ratio and may contribute to patency of ductus arteriosus – a pilot study
编辑推荐：
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脂肪酸去饱和酶基因型影响早产儿的花生四烯酸合成。
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I/I基因型的ARA/DGLA比率比
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脂肪酸去饱和酶基因型影响早产儿的花生四烯酸合成。
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I/I基因型的ARA/DGLA比率比D/D基因型高33%。
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早产儿表现出与所有其他研究中观察到的成人相同的基因型模式。
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动脉导管未闭的发生率在各个插入等位基因组中呈上升趋势。
引言
插入-缺失（Indel）多态性是第二大人类遗传变异形式[1]，并且越来越多地被认为是人类表型的调节因素[2]。我们发现了FADS Indel，这是一种位于FADS2（11q12-13）基因位点的22个碱基对的插入-缺失多态性（rs66698963），它影响脂肪酸去饱和酶1（FADS1）的表达[3]。FADS1酶在长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）的生物合成中起关键作用，催化Δ5去饱和反应，将二氢γ-亚麻酸（DGLA）转化为花生四烯酸（ARA）（图1）。在中国、印度、美国和英国的不同人群中进行的研究表明，从FADS Indel的D/D基因型到I/D再到I/I基因型，个体的ARA/DGLA比率（产物与前体比率）可增加高达84%[4]、[5]、[6]。这一比率作为确定个体合成ARA能力的可靠生物标志物，已经在多个种族群体和地理区域得到验证[3]。
尚不清楚这种基因型-表型关系是否也适用于早产新生儿。早产儿的代谢环境与成人大不相同：新生儿更活跃地合成LCPUFA，尤其在新生儿重症监护室（NICU）会接受外源性ARA的强化营养支持，同时可能还保留来自胎盘转移的母体脂肪酸。这些因素可能会减弱或掩盖FADS Indel对循环脂肪酸谱的影响[7]。鉴于这些潜在的混杂因素，目前尚不清楚FADS Indel基因型是否会对早产儿的脂肪酸谱产生显著影响。如果能够证明这一点，那么这将把已建立的基因型-表型关系扩展到临床上独特的群体，并支持该多态性的生物学相关性[3]。
动脉导管未闭（PDA）是婴儿中最常见的先天性心脏缺陷之一，占所有先天性心脏病的5-10%[8]。小的PDA通常无症状，不需要医疗干预；而大的PDA（直径超过3毫米）如果不治疗，会导致或与严重的并发症相关，如肺水肿、心力衰竭、肺动脉高压、坏死性小肠结肠炎，发病率可达30%[9]。对于妊娠28周以前出生的婴儿，PDA的发病率超过50%，其中60%-70%需要医疗或手术干预来闭合PDA[10]。此外，出生体重非常低（<1500克）或极低（<1000克）的婴儿PDA的发病率分别高达33%和55%[11]、[12]、[13]。这些婴儿也更有可能出现持续性PDA[11,14]，需要进一步的干预。历史上，如果医学干预失败，则会进行手术结扎，但这种方法会带来视网膜病变、神经发育障碍和麻醉相关问题的风险[15,16]。2020年，FDA批准了Amplatzer Piccolo Occluder装置，可用于700克重的婴儿的导管闭合治疗[17]。由于该装置允许微创操作并促进术后快速恢复，因此手术结扎逐渐被经导管闭合所取代，一项研究表明，2016年通过导管闭合的比例为16%，而2021年上升至84%[18]。2024年关于早产儿PDA闭合的临床实践指南指出，尽管缺乏高可信度的证据，但经导管装置在较年幼的婴儿中显示出良好的结果，可能被视为优于手术结扎的方法[16]。
花生四烯酸是一种20碳的LCPUFA，在动脉导管的通畅性中起着关键作用，主要是通过其转化为二十烷酸类物质，包括通过环氧化酶（COX）生成的前列腺素[19]。影响动脉导管（DA）通畅性的主要因素之一是循环中的前列腺素E2（PGE2），它由ARA通过COX生成。COX-2是编码COX蛋白的两个基因之一，并在DA中表达。其表达量随妊娠年龄的增加而增加，直到出生时成为DA中PGE2的主要来源[20]。
胎儿DA表达三种PGE2受体：EP2、EP3和EP4。刺激这三种受体可通过多种途径导致平滑肌松弛[21]。EP2和EP4受体通过激活腺苷酸环化酶并抑制肌球蛋白轻链激酶来增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平，从而引起血管扩张[22,23]。EP3受体通过与Ca依赖的K+通道相互作用来发挥作用，同样导致血管扩张[24]。因此，目前用于动脉导管未闭（PDA）闭合的药物——包括吲哚美辛、布洛芬和对乙酰氨基酚——主要通过抑制COX途径起作用[25]。如果FADS Indel基因型确实调节早产儿的ARA水平，那么它可能会通过这一前列腺素介导的途径影响PDA的通畅性。
FADS Indel多态性对早产儿的影响尚待探讨。我们假设具有FADS I/I基因型的婴儿具有较高的ARA水平、更高的PDA诊断率、较低的PDA自发闭合的可能性以及更高的经导管闭合需求，与D/D基因型的婴儿相比。
章节摘要
方法
本研究是一项前瞻性、观察性的探索性研究，首次探讨了FADS Indel与PDA结果之间的关系。纳入标准为妊娠周数<32周的婴儿，并且其父母同意在住院期间进行血液采样。研究在德克萨斯州中部德尔儿童医学中心和奥斯汀塞顿医疗中心的新生儿重症监护室（NICUs）进行，IRB批准号为2018-05-0080。参与者招募日期...
结果
65名参与者的FA谱型和FADS Indel基因型数据已收集完毕。FADS Indel基因型分布如下：D/D（40%，n=26）、I/D（48%，n=31）和I/I（12%，n=8）。在65名婴儿中，36名未诊断出PDA，29名通过超声心动图确认患有PDA（表1）。不同基因型组的妊娠年龄没有显著差异（D/D：平均28.1周，I/D：28.0周，I/I：27.2周；单因素ANOVA p=0.68；Kruskal–Wallis p=0.67），证实妊娠年龄不是...
讨论
本研究首次提供了证据，证明FADS Indel多态性（rs66698963）调节早产儿的脂肪酸生物合成，将之前在成人人群中的发现[4]、[5]、[6]扩展到这一临床独特且代谢复杂的群体。I/I基因型的ARA/DGLA比率比D/D基因型高33%，这一发现通过单因素ANOVA（p=0.029）和个体水平线性回归（p=0.035）得到证实，并且在调整妊娠年龄后仍然显著...
作者贡献
K.H.、Y.N.L.、H.G.P.、P.M.、K.S.D.K.和J.T.B.设计了研究；K.H.、D.R.、Y.N.L.、H.G.P.、K.B.、J.G.和K.S.D.K.负责临床实施和实验室实验；K.H.、Y.N.L.、H.G.P.、K.S.D.K.和J.T.B.负责数据的可视化与分析；K.H.、Y.N.L.和J.T.B.撰写了初稿。所有作者都对稿件进行了严格审查和修改，并最终批准了稿件的提交。
数据可用性声明
我们愿意共享研究中的去识别化数据，包括具有签署数据访问协议的个体参与者的匿名数据，前提是获得数据请求者的批准。数据可通过电子邮件（tbrenna@utexas.edu）请求获取。
CRediT作者贡献声明
Kristy Herrman：写作——审阅与编辑，撰写初稿，数据可视化，研究，形式分析，概念化。 Davika Reid：写作——审阅与编辑，研究。 Yan Ning Li：写作——审阅与编辑，撰写初稿，数据可视化，研究，形式分析，概念化。 Hui Gyu Park：写作——审阅与编辑，数据可视化，研究，形式分析，概念化。 Priya Mukherjee：写作——审阅与编辑，概念化。
利益声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的利益冲突或个人关系。
