原发性不宁腿综合征患者类淋巴系统相关 MRI 标记物的改变及其与疾病严重程度的关联

《Sleep Medicine》：Alterations in glymphatic system-related MRI markers in patients with primary restless legs syndrome and association with disease severity

　　

Abstract
背景与目的
不宁腿综合征 (RLS) 是一种睡眠相关感觉运动障碍，具有显著的昼夜节律，严重损害患者的生活质量和睡眠。尽管既往研究表明睡眠障碍可能破坏类淋巴功能，但原发性 RLS 患者类淋巴系统相关 MRI 标志物的改变尚待完全阐明。本研究旨在系统评估原发性 RLS 患者多模态类淋巴系统相关 MRI 标志物的改变，并探索其与疾病严重程度的临床关系。
方法
本前瞻性研究纳入了 42 名原发性 RLS 患者和 42 名年龄和性别分布相当的健康对照者 (HC)。所有参与者均接受多序列脑 MRI 和临床睡眠质量问卷评估。量化了类淋巴系统相关 MRI 参数，包括脉络丛体积分数 (CPVF)、血管周围间隙体积分数 (PVSVF)、沿血管周围间隙的扩散张量成像 (DTI-ALPS) 指数和白质游离水 (FW-WM) 体积分数。进行偏相关分析以评估这些 MRI 参数与 RLS 临床特征之间的关系。
结果
与 HC 相比，RLS 组显示出显著降低的 DTI-ALPS 指数 (1.440 ± 0.078 vs. 1.629 ± 0.086, PFDR-corrected < 0.001)，以及显著增加的 FW-WM (0.211 ± 0.029 vs. 0.189 ± 0.017, PFDR-corrected < 0.001) 和 CPVF (0.925 ± 0.277 vs. 0.747 ± 0.253, PFDR-corrected = 0.007)。PVSVF 未观察到统计学显著差异 (PFDR-corrected = 0.367)。偏相关分析显示，RLS 患者的 FW-WM 与国际不宁腿综合征研究小组评分量表 (IRLS) 评分显著正相关 (r = 0.491, PFDR-corrected = 0.009)；未发现其他临床或成像参数具有显著相关性 (所有 PFDR-corrected > 0.05)。
结论
原发性 RLS 患者表现出类淋巴系统相关 MRI 标志物的改变，其中 FW-WM 与疾病严重程度相关。这些发现表明，这些 MRI 参数代表了 RLS 的候选替代标志物。然而，需要纵向研究来确定这些改变是 RLS 严重程度的原因、结果还是相关因素。
Introduction
不宁腿综合征 (RLS) 是一种具有显著昼夜节律的感觉运动障碍，临床特征为无法抑制的移动双腿的冲动，特别是在休息或静止时，严重损害患者的生活质量和睡眠 [1,2]。既往研究表明，RLS 的病理生理机制高度复杂，涉及多个神经递质通路和大脑各个皮层及皮层下区域的神经功能障碍 [3]。目前，更被广泛接受的机制 primarily 主要包括中枢神经系统缺铁、多巴胺能功能障碍、神经回路异常和遗传易感性 [[4], [5], [6]]。然而，RLS 的确切发病机制尚未完全阐明，现有的治疗策略无法满足部分患者的治疗需求 [7]。因此，进一步探索 RLS 潜在的神经生物学机制，对于优化睡眠医学实践中的诊断和治疗策略具有重要的临床意义。
类淋巴系统是新发现的脑广泛废物清除通路，由血管周围间隙 (PVS) 网络构成，主要依赖星形胶质细胞介导的液体交换过程 [8]。脉络丛 (CP) 分泌的脑脊液 (CSF) 通过动脉周围间隙流入脑实质，并与细胞外液 (ISF) 交换，从而促进代谢废物沿静脉周围间隙清除并排出脑外 [9] (图 1)。既往研究表明，类淋巴系统受昼夜节律和睡眠状态调节。Xie 等人 [10] 使用双光子成像技术发现，小鼠在自然睡眠和麻醉期间 CSF-ISF 交换显著增加，从而增强了大脑中 β-淀粉样蛋白等代谢废物的清除效率。此外，使用蛛网膜下腔造影剂注射的临床研究证实，睡眠期间 CSF-ISF 交换和脑代谢废物清除率增加 [11]，而睡眠减少或中断会降低 CSF 代谢废物清除 [12]，表明睡眠直接影响类淋巴功能。鉴于 RLS 患者常表现出睡眠障碍，他们的脑神经流体环境是否受损值得进一步调查。虽然蛛网膜下腔造影剂注射被认为是评估类淋巴系统的金标准，但其侵入性以及颅内钆沉积的潜在风险限制了其在临床实践和大规模人群研究中的应用 [13]。
目前，各种无创 MRI 技术被用于评估脑神经流体环境。CP 是一种高度血管化、多功能分泌组织，产生 CSF，在维持神经流体稳态和中枢神经系统溶质动力学中发挥 essential 作用 [14]。既往研究表明，CP 体积增大可能与 CSF 更新改变或神经炎症重塑有关 [15,16]。PVS 包括围绕大脑中小动脉、静脉和毛细血管的充满液体的空间，构成了类淋巴系统清除代谢废物的核心通路 [17]。当脑神经流体环境改变阻碍废物清除时，代谢物逐渐在 PVS 内积累，这可能导致 PVS 形态扩张 [18]；因此，PVS 体积可能反映类淋巴通路的结构完整性。当这些宏观通路的清除效率降低，且 CSF 与 ISF 之间的交换受阻时，可能发生 ISF 清除受限和脑实质内细胞外液积累。白质游离水 (FW-WM) 可以通过量化脑白质中细胞外游离水的体积分数，灵敏地反映脑环境液体潴留的变化 [19]。因此，与 CP 和 PVS 体积等结构标志物相比，FW-WM 可能对脑神经流体环境的改变更敏感，potentially 反映疾病进展过程中流体动力学的变化。此外，Taoka 等人 [20] 提出了沿血管周围间隙的扩散张量成像分析 (DTI-ALPS) 方法，通过测量深髓静脉周围不同方向的水分子扩散率，间接反映脑神经流体环境。近年来，DTI-ALPS 方法已被广泛应用于睡眠障碍 [8,21]、帕金森病 [22] 和认知障碍 [23,24] 等神经系统疾病的研究中。此外，在下游血管周围水平，DTI-ALPS 指数已发展为反映侧脑室周围白质微环境中局部方向性水扩散性的综合扩散生物标志物 [25]。这些多模态标志物的综合应用允许从多个维度全面评估脑神经流体环境，包括结构形态、间隙 FW 潴留和侧脑室周围水扩散性。
最近，Park 等人首次使用单一参数 DTI-ALPS 指数评估了 RLS 患者的脑神经流体环境改变，报道 DTI-ALPS 值显著降低 [26]。然而，由于脑神经流体环境代表了一个包含 CSF 产生、血管周围通路和间隙水交换的复杂网络，单一成像参数不太可能完全捕捉其多方面的改变。因此，本研究旨在将 DTI-ALPS 指数与各种类淋巴系统相关 MRI 标志物相结合，包括 FW-WM、CPVF 和 PVSVF，以系统评估原发性 RLS 患者脑神经流体环境的改变，并进一步探索其与疾病严重程度及其他临床特征的临床关系。
Section snippets
Participants
本研究前瞻性纳入了 2023 年 1 月至 2025 年 4 月我院神经内科诊断的原发性 RLS 患者 42 名，并同时招募了 42 名无睡眠障碍的健康志愿者作为健康对照 (HC) 组，两组在年龄、性别分布和受教育年限方面具有可比性。RLS 患者纳入标准：(1) 符合美国睡眠医学会发布的《国际睡眠障碍分类，第 3 版》标准。
Demographic and general clinical data
原发性 RLS 患者和 HC 的人口学和临床特征见表 1。两组在年龄、性别、BMI 和受教育年限方面无显著差异 (所有 P > 0.05)。RLS 患者的 ESS (P = 0.002) 和 PSQI (P < 0.001) 评分显著高于 HC。
Comparison of brain structure and glymphatic-related MRI parameters
原发性 RLS 组与 HC 之间 ICV、WM、GM 和 LV 的脑结构体积差异无统计学意义 (PFDR-corrected >
Discussion
本研究通过联合分析无创的类淋巴系统相关 MRI 标志物——包括 CPVF、PVSVF、FW-WM 和 DTI-ALPS 指数——系统评估了原发性 RLS 患者脑神经流体环境的改变。与 HC 相比，RLS 患者表现出显著降低的 DTI-ALPS 指数，以及显著增加的 CPVF 和 FW-WM 分数，而 PVSVF 在两组间无显著差异。这些发现表明，脑
Conclusion
本研究使用多模态 MRI 技术评估了原发性 RLS 患者类淋巴系统相关 MRI 标志物的改变。我们观察到 DTI-ALPS 指数降低，CPVF 和 FW-WM 增加，PVSVF 无显著变化，以及 FW-WM 增加与疾病严重程度呈正相关。这些发现表明，上述 MRI 参数可能代表 RLS 严重程度的候选替代标志物。显然需要纵向研究以确定
CRediT authorship contribution statement
胡鹏欣：写作 - 初稿，软件，形式分析，数据整理。吴云英：方法论，数据整理。曹聪：软件，数据整理。戴建坤：可视化，方法论。王烨：方法论，数据整理。唐小平：写作 - 审阅与编辑，监督，概念化。
Funding
本工作受江西省自然科学基金 (20232BAB206132) 支持。
Declaration of competing interest
我，唐小平，声明提交至《睡眠医学》的题为《原发性不宁腿综合征患者类淋巴系统相关 MRI 标志物的改变及其与疾病严重程度的关系》的手稿不存在利益冲突。我确认手稿中报告的结果和解释是原始的，未抄袭。
我保证我已阅读并理解《睡眠医学》利益冲突政策，我理解未能披露
Acknowledgments
无。
胡鹏欣 | 吴云英 | 曹聪 | 戴建坤 | 王烨 | 唐小平
南昌大学江西医学院第二附属医院放射科，南昌，330006，中国