《Nature Neuroscience》：Whole-exome sequencing in individuals with obsessive–compulsive disorder and chronic tic disorders identifies 36 large-effect risk genes
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强迫症（obsessive–compulsive disorder, OCD）和慢性抽动障碍（chronic tic disorders, CTDs）具有高度遗传性。罕见突变赋予OCD和CTDs较大风险，但此前仅鉴定出四个高置信度（high-confidenc
强迫症（obsessive–compulsive disorder, OCD）和慢性抽动障碍（chronic tic disorders, CTDs）具有高度遗传性。罕见突变赋予OCD和CTDs较大风险，但此前仅鉴定出四个高置信度（high-confidence, hc）基因。研究人员分析了来自3,964名OCD、CTDs或两者兼有的个体的全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）数据，包括2,418个三人组。研究人员发现病例中新生（de novo）和罕见蛋白损伤突变过多，并鉴定出36个hc基因（错误发现率<0.1），包括四个先前已鉴定的hc基因（CELSR3、CHD8、SCUBE1和WWC1）以及四个与OCD全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）位点重叠的基因（BRWD1、CELSR3、QRICH1和SYNE1）。风险基因在OCD、CTDs和其他神经发育疾病中共享。转录组和网络分析强调了机制趋同性，以及风险基因在出生后小脑、出生前和出生后皮层及纹状体中的表达增加。数十个大效应OCD和CTD基因为了解发病机制提供了见解，并为阐明病理生理学和识别新治疗靶点提供了前进方向。
论文解读：强迫症（OCD）和慢性抽动障碍（CTDs）是影响1–2%人群的潜在致残性疾病，两者高度遗传，但既往遗传研究尚未充分阐明其发病机制。罕见突变赋予OCD和CTDs较大风险，但此前仅有4个高置信度（hc）风险基因被确认。为扩展大效应风险基因的发现，研究人员分析了来自3,964名OCD、CTD或两者兼有的患者（包括2,418个三人组和1,546个单例）的全外显子测序（WES）数据，并纳入1,734个对照三人组。该研究发表在《Nature Neuroscience》。研究人员发现，病例中存在新生（de novo）和罕见蛋白损伤突变的过量，鉴定出36个hc基因（FDR<0.1），并揭示了风险基因的共享、时空表达和功能趋同机制。主要关键技术方法包括：统一流程处理WES数据并进行严格质量控制；利用logistic/泊松/负二项回归进行罕见变异负担分析；采用传递和新生关联分析（TADA）贝叶斯框架整合新生（dn）和罕见变异证据以鉴定风险基因；利用GTEx、BrainSpan、猕猴图谱和单细胞RNA测序数据进行组织、发育阶段和细胞类型表达富集分析；使用PCNet和BioGRID网络进行功能连接分析。样本来自TIC Genetics和强迫症研究基金会（FFOR）的新测序样本以及既往OCD/CTD研究样本，对照来自西蒙单纯性收集（SSC）的神经典型同胞及父母。结果部分要点如下：1. 队列概览和研究设计：研究分析了新测序和既往WES数据，经质量控制后包含2,418个患者三人组和1,546个单例，以及SSC的1,734个对照三人组和2,380个欧洲裔对照单例。变异分为dn、传递和罕见三类，并按功能影响分为可能基因破坏（LGD）和预测损伤性错义（Mis3）等。2. 罕见Dam变异对OCD和CTD风险的贡献：通过病例-对照回归分析，发现所有队列中病例的dnLGD在LoF不耐受基因（LOEUF最低四个十分位）中显著增加，dnMis3也增加；OCD单例中罕见LGD增加；同义突变无差异。基因重叠分析显示OCD和CTD亚组间dnDam基因共享超过随机预期。最大似然估计提示约550个OCD、1,094个CTD和760个OCDCTD基因参与风险；7–8%的患者携带至少一个风险dnDam变异。3. 大效应风险基因的鉴定：TADA分析分别鉴定出12个hcOCD、10个hcCTD和34个hcOCDCTD基因，总计36个hc基因。这些基因的比值比（OR）平均为57，最高达210。证据分解显示83.3%的基因由OCD和CTD病例共同支持；dnLGD和dnMis3贡献大于单例罕见LGD。4. OCD和CTD的共享遗传风险来自常见和罕见变异：将36个hc基因与OCD GWAS位点比较，发现BRWD1、CELSR3、QRICH1和SYNE1四个基因与常见风险位点重叠，超过机会预期。5. 与NDD共享遗传风险：dnLGD基因与自闭症谱系障碍（ASD）、发育迟缓/智力障碍（DD/ID）和精神分裂症（SCZ）的dnLGD基因显著重叠；hcOCD和hcCTD基因也与这些疾病的已确立风险基因重叠，但与先天性心脏病（CHD）基因不重叠。6. 风险基因的空间、时间和细胞图谱：GTEx分析显示基因在小脑表达富集；BrainSpan和猕猴数据表明hc基因在出生后小脑表达升高，dnLGD基因在产前多个脑区富集；单细胞数据富集于端脑投射兴奋性神经元（如皮层锥体神经元）和纹状体中等多棘神经元。7. 风险基因的功能连接：基因本体（GO）分析富集到“轴突发生”和“细胞外基质结构成分”；PCNet网络显示hc基因集内连接显著增强，其直接互作子富集病例dnLGD变异和OCD GWAS基因；网络传播分析提示细胞极性、微管和纤毛生物学等机制主题。讨论部分指出，本研究将已知OCD/CTD大效应风险基因数量大幅扩展，为构建有效动物模型、研究蛋白质相互作用和时空收敛提供了基础。结果确认了OCD与CTD共享遗传风险，与ASD、DD/ID、SCZ重叠，但可能也存在特有成分。表达分析支持皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）环路受累。网络分析显示功能趋同，但BioGRID物理互作数据库未重复，可能反映了公共蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）数据库的局限性。研究结论：总体而言，结果使大效应风险基因数量增加十倍，有助于阐明OCD和CTD的遗传结构，确认并扩展关键神经生物学假说，并为利用大效应编码突变和表型重叠/分化来揭示病理生理学提供了有前景的途径。
