《Tissue and Cell》：Linoleic acid drives human hypertrophic scar derived fibroblasts toward a PLIN2?+?/PPARγ?+?lipo-fibroblast phenotype
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•LA 将增生性瘢痕肌成纤维细胞转化为脂质成纤维细胞表型。•这种转化伴随着脂质滴的积累以及与纤维化相关的基因表达的平行转变。•LA 下调α-SMA、COL1A1 和 CDC42；并上调 PPARγ 和 Perilipin-2。•LA 诱导的脂质成纤维细胞显示出迁移能力降低和活
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LA 将增生性瘢痕肌成纤维细胞转化为脂质成纤维细胞表型。
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这种转化伴随着脂质滴的积累以及与纤维化相关的基因表达的平行转变。
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LA 下调α-SMA、COL1A1 和 CDC42；并上调 PPARγ 和 Perilipin-2。
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LA 诱导的脂质成纤维细胞显示出迁移能力降低和活力下降。
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这种转变是可逆的，且不由甘油三酯介导。
引言
增生性瘢痕 (HS) (Bharadia et al., 2023) 是一种纤维性皮肤病，其特征是细胞外基质 (ECM) 的过度沉积。而激活的肌成纤维细胞是特化的、高收缩性的细胞，促进 ECM 重塑和基质硬化 (Schuster et al., 2023)。虽然肌成纤维细胞长期以来被认为已终末分化，但近期关于肺纤维化的研究表明，肌成纤维细胞可去分化并获得脂质成纤维细胞表型 (Torday and Rehan, 2016)，两者都能缓解纤维化 (Lingampally et al., 2025)。鉴于肌成纤维细胞向脂质成纤维细胞的转变发生在肺纤维化的消退过程中 (Panagiotidis et al., 2025)，我们假设诱导这种转变也可能缓解其他组织的纤维化。
脂质成纤维细胞最初被鉴定为肺泡成纤维细胞，位于 II 型肺泡细胞 (AT2) 旁边 (Zabihi et al., 2026)。它们通常含有中性脂质滴，其特征是表达脂肪分化相关蛋白（例如 Perilipin-2 (Dong et al., 2025) 和 PPARγ (El Agha et al., 2017)）。此外，这些细胞能有效地处理脂质，这体现在参与脂生成转录 (LXR)、脂肪分解 (LPL)、脂质结合 (FABPs)、储存 (DGAT1) 和转运 (APOE) 的蛋白质的强表达 (Shmarakov, 2026)。尽管脂质成纤维细胞在肺纤维化中已被充分表征，但它们在皮肤生物学中的作用仍知之甚少。迄今为止，只有一项研究报告了 HS 中网状层下方存在脂质成纤维细胞——也称为脂肪细胞前体 (PDGFRα?CD26?Sca1?Dlk1?)。值得注意的是，Jun 驱动网状成纤维细胞的纤维化信号，同时激活这些脂质成纤维细胞中 PPAR-γ 依赖的脂质代谢，具有有限的致纤维化活性 (Griffin et al., 2021)。然而，HS-成纤维细胞是否能被重定向为类似抗纤维化的脂质成纤维细胞表型仍不明朗。
亚油酸 (LA) (Furue et al., 2018) 及其各种酶促代谢物 (Tutino et al., 2020),(Umeno et al., 2020) 作为过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 通路的内源性激活剂，该通路是调控脂肪生成、脂质摄取、储存和代谢的关键信号级联 (Xu et al., 2024)。此外，LA 能诱导 SZ95 皮脂腺细胞中 Perilipin-2 蛋白随时间依赖性增加，促进脂质合成 (Dahlhoff et al., 2013)。此外，临床研究也表明这种脂肪酸具有内在的抗纤维化能力。在一组 25 名患者的队列中，超过一半的瘢痕区域磷脂中的 LA 水平低于匹配的正常皮肤 (Shakespeare and Strange, 1982)。发现 LA 缺乏在瘢痕疙瘩形成中普遍存在 (Louw, 2000)。此外，LA 代谢相关基因和通路也在 HS 的病理性重塑中发挥中心作用 (Wang et al., 2026)。鉴于 LA 在诱导脂质成纤维细胞标记物方面的既定作用及其与瘢痕病理的临床关联，我们假设 LA 可以将 HS-成纤维细胞重定向为脂质成纤维细胞表型，从而减轻真皮纤维化进程。
在本研究中，我们从增生性瘢痕中分离了 HS-成纤维细胞，并测试了 LA 诱导其向脂质成纤维细胞表型转变的能力。处理后的细胞经过油红 O 染色、蛋白质印迹法和 RT-qPCR 检测，以监测脂质滴的形成以及纤维化 (COL1A1, COL3A1, CDC42, α-SMA) 和脂生成 (PPARα, PPARγ, Perilipin-2) 标记物的表达。我们的研究是首次使用 LA 作为成纤维细胞的诱导剂，更重要的是，证明了在皮肤纤维化背景下形成脂质成纤维细胞表型的可行性。
章节摘要
增生性瘢痕来源成纤维细胞 (HS-成纤维细胞) 的分离和培养
增生性瘢痕 (HS) 标本收集自 2024 年至 2025 年间在上海交通大学医学院附属第九人民医院接受手术瘢痕修整的五名供体（年龄 25–45 岁）。所有病变的伤后持续时间均为 6–12 个月。所有参与者均签署了书面知情同意书（补充文件 1）。
为了分离原代细胞，首先通过将组织与 2 mg/mL 分散酶 II (Yeasen, 上海，中国；40104ES80) 在 4 °C 下孵育 12 h 来去除表皮层 (Jiang et
亚油酸 (LA) 摄取诱导增生性瘢痕来源成纤维细胞 (HS-成纤维细胞) 中油红 O 染色阳性的脂质滴生物发生
相差显微镜显示，经 200 μM LA 处理 24 h 后，HS-成纤维细胞内出现明亮的圆形脂质滴结构。然而，这些结构显示油红 O 染色阴性 (图 1-A, (a)。鉴于油红 O 染中性脂质而不染 LA 等极性脂肪酸，我们假设这些脂质滴主要由细胞吞噬的 LA 组成。
将处理时间延长至 48 h 后，HS-成纤维细胞表现出油红 O 染色阳性 (
讨论
脂肪生成重编程——定义为细胞向脂肪细胞或脂肪生成前体表型的转变——越来越被认为是在多种病理背景下（包括骨骼肌功能障碍 (Sorokina et al., 2026) 和多发性肌炎中炎症驱动的微环境重塑 (Nelke et al., 2026)）的关键事件。然而，对成纤维细胞向脂质成纤维细胞分化的故意研究和操纵在很大程度上仅限于肺部环境 (Neupane et al., 2026
结论
亚油酸 (LA) 在体外诱导增生性瘢痕来源成纤维细胞 (HS-成纤维细胞) 形成独特的脂质成纤维细胞表型，其特征是中性脂质积累和肌成纤维细胞标记物的同时下调。这种表型转变对于缓解纤维化具有治疗前景。然而，需要进一步的研究来验证体内这些发现，包括对其持久性、可逆性和潜在机制的评估。
伦理批准
这项涉及人类样本收集的研究按照《赫尔辛基宣言》进行，并得到了上海交通大学医学院机构伦理审查委员会 (SH9H-2025-TK282–1) 的审查和批准。在纳入研究之前，所有人类参与者或其法定监护人均签署了书面知情同意书。
CRediT 作者贡献声明
蒋孟源：写作 - 初稿，方法论，调查，形式分析。毛希源：写作 - 审阅与编辑，监督，项目管理，概念化。张璐：写作 - 审阅与编辑，监督，方法论。
蒋孟源 | 毛希源 | 张璐
