综述：基于智能材料的乳腺癌早期检测与生物标志物传感技术的最新进展

《TrAC Trends in Analytical Chemistry》：Recent Advances in smart material-based early detection and biomarker sensing of breast cancer

　　摘要
乳腺癌是全球女性中最常被诊断出的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。根据GLOBOCAN 2020的数据，每年新增病例约为230万例，死亡病例约为66万例。在疾病处于局部阶段时，五年生存率超过99%；而当疾病进入转移阶段时，这一比率降至约27%，因此早期检测具有直接的临床价值。传统的成像方式（乳腺X线摄影、超声波、磁共振成像）和血清蛋白检测（CA15-3、CEA）在乳腺密度高的患者或早期阶段患者的检测灵敏度和特异性较低（40-80%），而组织活检具有侵入性。纳米技术、材料化学和生物工程方面的研究开发出了智能材料——如刺激响应型纳米结构、金属有机框架（MOFs）、MXenes、二维材料、分子印迹聚合物以及适配体-纳米复合材料，这些材料可作为生物传感器的转换或识别元件。这些平台利用光学、电学、磁学、催化和机械性能将蛋白质、微小RNA（ctDNA）、外泌体和循环肿瘤细胞（CTC）等生物标志物的检测限降低到飞摩尔至原子摩尔级别，并支持即时检测、多重检测和可穿戴应用。本文综述了（i）临床和转化医学研究中使用的乳腺癌生物标志物；（ii）智能材料的设计原理和主要类别；（iii）主要的转换平台（电化学、光学、压电、场效应晶体管、微流控）；（iv）来自代表性研究的结果基准；（v）目前仍阻碍临床应用的障碍。最后，本文展望了人工智能辅助的多模式感知、生物相容性可穿戴设备以及将影响未来十年智能材料乳腺癌筛查的监管问题。

引言
根据GLOBOCAN 2020的数据，乳腺癌成为全球范围内最常见的恶性肿瘤，占新诊断病例的11.7%，年龄标准化发病率为每10万名女性中有47.8例。同年记录了约68.5万例与乳腺癌相关的死亡病例，IARC模型预测，在当前人口趋势下，到2040年全球年发病率可能增加约47%。从临床和生物学角度来看，乳腺癌并非单一疾病，而是一组至少包含四种内在转录组亚型的疾病——管腔A型、管腔B型、HER2富集型和三阴性（TNBC）型，每种亚型都具有不同的复发动力学和治疗窗口。研究显示，诊断阶段每提前一个等级，乳腺癌死亡率可降低20-40%。在50-69岁的女性中，乳腺X线摄影可将乳腺癌死亡率降低约20%，但在乳腺组织极度致密的情况下，其灵敏度降至30-48%，且每次检查都会增加电离辐射的负担。增强磁共振成像可将灵敏度提高到约90%，但特异性较低（约70-80%），成本较高，并且肾功能受损的患者存在使用钆的禁忌症。核心针组织活检仍然是分子亚型分类的主要方法，但它采集的肿瘤样本量有限，具有侵入性，不适合长期监测。血清蛋白检测（CEA、CA15-3和癌抗原27.29）仅能检测到9-28%的I期病例，且美国临床肿瘤学会的筛查指南明确排除了这些检测方法。因此，目前的差距在于需要一种灵敏度高、特异性强、负担低、成本低且在0/I期或更早阶段即可使用的检测方法。

“智能材料”这一术语涵盖了那些物理或化学响应（如颜色、导电性、荧光、磁性、机械变形或催化活性）可以通过特定生物分子结合事件或外部刺激（如pH值、光、温度或磁场）来调节或放大的工程物质。过去十年中，0D-3D纳米材料（金纳米粒子、量子点、碳纳米管、石墨烯、MXenes）与多孔框架（金属有机框架、碳杂化纤维）、导电聚合物和仿生识别元件（适配体、 Molecular Imprinted Polymers、肽核酸）的结合，将生物传感器的检测限降至皮摩尔至原子摩尔级别，比传统的ELISA方法低3-6个数量级。许多这类传感器还支持多重检测、智能手机读取、微流控集成和可穿戴应用，为分散式乳腺癌筛查提供了可能。本文综述了过去五年智能材料在乳腺癌生物标志物检测方面的进展：第2节总结了临床和转化医学研究中使用的乳腺癌生物标志物；第3节按成分和功能对智能材料进行了分类；第4节介绍了主要的转换平台；第5节对比了分析性能；第6节讨论了多重检测和可穿戴格式；第7节分析了临床应用的障碍；第8节列出了未解决的问题。在可能的情况下，我们以原始单位报告性能指标（如检测限LOD，单位为fg/mL-1、fM、copies/mL-1），以便跨平台进行直接比较。整体智能材料生物传感工作流程如图1所示。

为了确保本文引用的研究具有代表性，并且对过去五年的覆盖范围是系统的而非偶然的，我们采用了结构化的文献搜索方案。我们在PubMed、Web of Science、Scopus和IEEE Xplore中搜索了2020年1月至2025年12月期间发表的文章，使用了以下关键词组合：（“breast cancer” OR “breast carcinoma”）AND （“biosensor” OR “nanosensor” OR “smart material”）AND （“biomarker” OR “early detection” OR “liquid biopsy”）。此外，还使用了特定材料的术语进行搜索，如“MOF”、“MXene”、“aptamer”、“molecularly imprinted polymer”、“gold nanoparticle”和“graphene FET”。选取标准包括：（i）研究报告了定量分析性能指标（检测限、线性范围或临床灵敏度/特异性）；（ii）智能材料或纳米结构在传感器结构中发挥了明确的功能作用；（iii）目标分析物是乳腺癌相关的生物标志物。仅作为会议摘要发表或未提供完整实验细节的研究被排除在外。为了涵盖广泛的生物标志物类别（蛋白质、核酸、外泌体、CTC、VOC）和转换模式，进一步选择了具有代表性的研究，从而使得表1、表2和表3能够反映该领域的多样性而非精选的最佳结果。每项研究的证据质量通过是否在缓冲液、 spiked serum、临床血清或前瞻性患者队列中进行验证来非正式评估，这一评估结果反映在表3的注释中。

**蛋白质生物标志物**
血清和组织中的蛋白质是实际应用中最常用的乳腺癌生物标志物类别，因为它们在体内的循环量相对较高，预分析稳定性好，且有成熟的单克隆抗体试剂库支持。HER2（ERBB2）在15-20%的浸润性导管癌中过度表达，这是接受曲妥珠单抗靶向治疗的依据；脱落的HER2外显域（sHER2）浓度超过15 ng/mL与疾病进展相关。

**贵金属纳米粒子**
在这一类材料中，金纳米粒子（AuNPs）在已发表的文献中占最大份额，具有易处理的巯基表面化学性质、可通过调节尺寸和形状实现局部表面等离子体共振（LSPR）吸收（对于5纳米球体约为500 nm，对于长条形颗粒约为900 nm），并且生物耐受性良好。它们的摩尔消光系数接近10^9 M-1 cm-1，比标准有机荧光染料高三个数量级。

**电化学生物传感器**
电化学平台（差分脉冲伏安法、方波伏安法、电化学阻抗谱、光电化学）将生物识别转化为电流、电荷或阻抗的变化。这些传感器体积小、成本低。一些代表性的格式展示了该领域的发展现状，例如在镀有Ti3C2Tx的金电极上的夹心型免疫传感器。

**最新进展和性能基准**
分析灵敏度是指能够可靠区分最低浓度样本与空白样本的能力；诊断灵敏度是指正确识别真正阳性患者的比例；诊断特异性是指正确排除真正阴性受试者的比例；总体临床有效性是指测试在目标人群中预测临床结果的能力。在缓冲液中具有原子级检测限的传感器在实际应用中的表现可能较差。

**多重检测策略**
由于乳腺癌在不同分子亚型和疾病阶段之间的异质性，需要同时检测多种生物标志物。智能材料通过多种方式实现多重检测，包括光谱编码（多色量子点、镧系UCNP）、空间编码（不同材料点的微阵列排列）、电化学编码（不同的氧化还原标签）和数字编码（单颗粒FRET微流控）。

**分析验证**
除了检测限外，监管机构（FDA、EMA、NMPA）还要求评估准确度、精确度、线性、特异性、坚固性和在预期使用条件下的稳定性。目前只有少数智能材料乳腺癌传感器完成了CLSI标准的分析验证。FDA批准的CellSearch?系统是基于Fe3O4免疫磁性智能材料的，是唯一一个经过监管级验证的乳腺癌相关液体活检设备。

**未来展望**
结合深度学习与多模式传感器输出（包括光谱、电化学信号和时间序列可穿戴数据）可以帮助纠正材料或传感器的个体差异，并识别预测疾病亚型和风险的非线性生物标志物模式。联合学习架构通过允许患者数据保留在医院内同时进行模型更新，进一步支持这一方向。在材料层面，基于水凝胶的自修复技术也发挥了重要作用。

**结论**
智能材料改变了乳腺癌生物标志物的检测方式。它们的分析灵敏度比传统临床免疫测定方法低5-6个数量级，能够同时检测蛋白质、核酸、外泌体和细胞生物标志物，并支持从一次性条带到可穿戴贴片的各种应用形式。纳米材料（金纳米粒子、量子点、UCNP）、二维材料（石墨烯、MXenes）、多孔框架（金属有机框架、碳杂化纤维）以及具有刺激响应特性的组件与生物识别层的结合，推动了乳腺癌筛查的技术进步。

**作者贡献声明**
陈晨：撰写-原始草稿、数据整理；张辉：可视化、研究；张雷：资源收集、概念化；姜华龙：验证、正式分析；金功生：撰写-审阅与编辑、软件开发；郭双清：验证、研究。

**数据可用性**
数据可应要求提供。

**资金支持**
本研究得到了蚌埠医学院自然科学青年项目（编号2024byzd067）和蚌埠医学院-齐鲁制药有限公司2025年临床研究合作专项项目（编号BY-QLZDE011）的支持。

**利益冲突声明**
作者声明没有可能影响本研究报告工作的竞争性财务利益或个人关系。