《npj Metabolic Health and Disease》：Higher semaglutide dose is associated with lower neuropsychiatric event incidence independent of weight loss
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GLP1受体激动剂（GLP-1RAs）已彻底改变了肥胖症的治疗格局，但其对神经精神结局的影响仍知之甚少。研究人员开展了一项纳入63,215例基线存在神经精神疾病患者的观察性研究，评估了治疗启动后24种新发神经精神结局。在倾向性匹配分析中，与二甲双胍、SGLT2
GLP1受体激动剂（GLP-1RAs）已彻底改变了肥胖症的治疗格局，但其对神经精神结局的影响仍知之甚少。研究人员开展了一项纳入63,215例基线存在神经精神疾病患者的观察性研究，评估了治疗启动后24种新发神经精神结局。在倾向性匹配分析中，与二甲双胍、SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂相比，司美格鲁肽与两年内广泛的神经精神事件风险降低相关。在司美格鲁肽治疗队列中，治疗启动后前两年（“里程碑前期”）达到的较高剂量与随后两年（“里程碑后期”）以下疾病的发生率显著降低相关：物质相关障碍（P<0.001）、情绪障碍（P<0.001）、焦虑及应激相关障碍（P<0.001）、中枢神经系统（CNS）萎缩（P<0.001）、神经肌肉疾病（P=0.013）、进食/睡眠/行为障碍（P=0.022）以及人格/冲动控制障碍（P=0.028）。与既往临床试验一致，高剂量与低剂量司美格鲁肽队列之间痴呆或CNS退行性疾病的里程碑后期发生率相似（P=0.15）。对于大多数神经精神诊断，里程碑后期发生率与最大达到剂量密切相关。相比之下，新发认知症状和言语/语言症状与体重减轻的关联更为密切（分别为P<0.001和P<0.003）。批量及单细胞转录组学分析在中枢和外周神经组织中识别出低水平、区域受限的GLP1R转录本信号，为未来实验研究提供了假说生成背景。综上所述，这些发现支持司美格鲁肽暴露与多种神经精神结局之间存在关联，并推动了前瞻性机制和临床研究的开展。
**论文解读：司美格鲁肽剂量、体重减轻与神经精神结局的关联性研究**
**研究背景**
GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）最初用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，但来自随机临床试验的累积证据表明，此类疗法在肥胖症、心血管疾病、慢性肾脏病、肥胖相关射血分数保留的心力衰竭、代谢功能障碍相关脂肪性肝病及睡眠呼吸暂停等多种疾病中均具有临床获益。这一系列成功引发了一个核心科学问题：治疗相关的获益中，哪些源于直接的药理学作用，哪些继发于体重减轻或其他系统性代谢变化？已有的人体与转化研究证实，GLP-1受体在下丘脑稳态回路、后脑内感受通路及奖赏相关纹状体系统中发挥重要作用，外周组织如心脏、血管、肠道和内分泌器官亦可能贡献额外效应。然而，GLP-1受体转录本和蛋白在胰岛外组织的定位高度依赖于检测方法和组织构成，给直接的转化推断带来挑战。为解析GLP-1RAs的复杂药理学，尤其其在认知和神经精神结局方面的作用，研究人员利用大规模电子健康记录（EHR）数据开展本研究。
**研究概述与意义**
研究人员利用nference联邦EHR网络的去标识化数据，从489,785例至少有一次司美格鲁肽处方的患者中，筛选出63,215例基线存在神经或精神疾病的患者组成神经精神分析队列，系统评估了治疗启动后24种新发神经精神结局。通过倾向性匹配比较，研究评估了司美格鲁肽相对二甲双胍、DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂的两年事件风险差异；随后在司美格鲁肽队列内部采用里程碑分析框架，分别沿剂量和体重减轻两个
