多组学整合揭示HIF相关进展易感状态及STEAP2作为肺癌转移复发候选靶点

《npj Precision Oncology》：HIF-associated progression-prone state precedes relapse and nominates STEAP2 as a candidate vulnerability in resected NSCLC

　　转移性复发在根治性切除术后提示，播散相关程序可能在临床可检测的扩散之前就已存在。我们在以肺腺癌为主的非小细胞肺癌队列中，整合了临床分层、全外显子组测序、Bulk转录组学、蛋白质组学、单细胞转录组学和数字病理组学。易复发的原发肿瘤表现出染色体不稳定性、APOBEC相关突变特征、免疫减弱以及反复出现的HIF/缺氧相关转录程序，这得到进展/转移组中CA9和HIF-1α染色更高的支持。单细胞轨迹显示相关恶性状态的逐步获得。整合优先级筛选鉴定STEAP2为与HIF-1α稳定性及特定侵袭表型相关的候选效应分子。基于结构的筛选提名ZD93为靶向STEAP2的候选化合物。体外实验显示ZD93减弱缺氧相关输出和迁移能力，且在探索性异种移植分析中，ZD93与更少经组织学确认的病灶及更长的安乐死终点存活期相关。总之，这些发现勾勒出一个先于复发出现的HIF相关进展易感状态，并提名STEAP2为需要机制和治疗验证的候选脆弱性靶点。