Cell：MIT科学家绘制纹状体细胞图谱，或可指导药物开发

　　

大脑中的纹状体（striatum）区域对许多认知和运动功能至关重要，包括决策、运动控制、习惯养成和奖励处理。它也与成瘾有关，并受到亨廷顿病、精神分裂症及其他疾病的显著影响。

麻省理工学院的研究人员近日绘制了一幅纹状体内神经元的新图谱，有望帮助科学家开发这些疾病的新疗法。利用单细胞RNA测序及其他技术，他们根据神经元表达的基因鉴定出31个神经元亚群。

这些亚群包括与成瘾、抑郁症和精神分裂症相关的神经元。研究人员还弄清了纹状体中的某些神经元为何更容易受到亨廷顿病的影响。这些研究成果于9月1日发表在《Cell》杂志上。

共同通讯作者、麻省理工学院的神经科学教授Myriam Heiman表示：“我们认为，这为我们研究亨廷顿病和阿片类药物使用障碍奠定了基础。我们需要一份路线图，了解这个区域有什么。”

纹状体位于大脑深处，接收来自大脑皮层、中脑、海马体及其他区域的多种输入信号，用于协调计划、运动和决策，以及处理奖励信息。

在这项研究中，研究人员重点关注了纹状体中数量最多的细胞类型——中型多棘神经元。这是一种抑制性神经元，对多巴胺有反应。

这些中型多棘神经元大多属于直接通路（促进运动）或间接通路（抑制不必要的运动）。这些通路可通过它们表达的多巴胺受体类型来区分：多巴胺受体1（D1）或多巴胺受体2（D2）。

除了这两种分类之外，科学家们还知道纹状体中存在许多发挥不同作用的亚群，尤其是在腹侧区域。然而，如何对这些细胞进行分类，一直难以达成共识。

为了克服这一挑战，研究人员收集了代表不同解剖区域的纹状体样本。随后，他们采用三种不同的技术来分析样本，包括单细胞RNA测序、多重荧光原位杂交和空间转录组学。

利用这些技术，研究人员鉴定出31种不同的神经元亚群，其中包括9种中型多棘神经元。在这些中型多棘神经元中，有两个“异常”亚群似乎在精神分裂症、物质使用障碍和抑郁症中发挥重要作用。

在D1异常亚群中，与成瘾和物质使用障碍相关的基因高表达，尤其是与阿片类药物反应相关的基因。而在D2异常亚群中，对抗抑郁药有反应的基因高表达。而且，这两个亚群似乎都对氯氮平（clozapine）有强烈的反应。

氯氮平是目前最有效的抗精神病药物之一，但由于它可能导致少数患者出现致命的血液疾病，因此在美国并未广泛使用。Heiman表示，既然研究人员已经知道这种药物作用于哪些细胞，他们或许能设计出更具针对性的疗法来治疗精神病，而且避免有害的副作用。

另一项重要发现有助于解释为什么纹状体的背侧区域更容易受到亨廷顿病的影响。这种疾病是由HTT基因的遗传变异引起的，该变异携带了过多的CAG重复序列。

研究人员发现，背侧中型多棘神经元表达更高水平的MSH2和MSH3基因，这些基因在增加CAG重复序列的数量方面发挥作用。随着这些重复序列的积累，突变的亨廷顿蛋白对细胞的危害性也会增加。

他们还发现，腹侧纹状体中一类罕见的中型多棘神经元对CAG重复序列的积累具有更强的抵抗力。Heiman指出，对这类细胞的进一步研究或许有助于了解如何诱导其他中型多棘神经元产生更强的抵抗力。

“观察这些神经元表达或不表达的基因，或许能为我们提供一些线索，帮助我们了解如何让其他中型多棘神经元像它们一样具有韧性，”她说。

此外，研究人员还将人体组织样本的研究结果与小鼠样本进行了比较，发现了一些差异，尤其是与药物反应和物质使用障碍相关的基因表达。其中，编码μ阿片受体的基因（OPRM1）在人类D1异常神经元群体中高表达，但在小鼠相应的神经元群体中却不表达。

这意味着标准小鼠模型可能无法完全捕捉阿片类药物反应的生物学特性，而对小鼠进行遗传改造，使其以相似的方式表达这种受体，将会显著提高这些模型的准确性。

研究人员希望，这份纹状体细胞图谱能够为后续研究建立框架，有助于人们了解不同细胞类型在物质使用障碍、精神疾病及神经退行性疾病中的特异性作用。