Cancer Discovery：研究发现癌症恶病质背后的新机制

　　

许多癌症患者在疾病过程中体重会显著下降。这不仅仅是因为他们进食减少，更是因为肿瘤会主动触发体内的消耗性代谢过程。这些过程主要影响肌肉和脂肪组织。

癌症恶病质（cancer cachexia）会进一步削弱患者的身体机能，并常常给治疗带来困难。患者对治疗的反应往往较差，生活质量也随之降低。尽管癌症恶病质会显著加重患者的疾病负担，但目前尚无获批的药物疗法。

德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心和海德堡大学医院等机构的研究人员近日揭示了癌症恶病质背后的潜在机制。肿瘤分泌的蛋白质ADAMTSL4在其中发挥着核心作用：它能局部激活肌肉和脂肪组织中的TGF-β信号通路，从而启动分解代谢程序。

这项研究成果于9月1日发表在《Cancer Discovery》杂志上，表明ADAMTSL4有望成为未来治疗癌症恶病质的新靶点。

共同通讯作者、亥姆霍兹慕尼黑糖尿病与癌症研究所的Mauricio Berriel Diaz博士表示：“我们希望更深入地了解肿瘤发出的哪些信号会触发肌肉和脂肪组织的分解。”

研究团队重点关注了ADAMTSL4，一种由肿瘤细胞释放的蛋白质。在几种癌症恶病质小鼠模型中，他们发现血液中ADAMTSL4水平升高。此外，在结直肠癌和肺癌患者中，ADAMTSL4水平升高也与更严重的体重减轻和更明显的恶病质相关。

为了验证ADAMTSL4是否参与恶病质的发生发展，研究人员特意改变了小鼠肿瘤细胞中该蛋白的表达。

在通常会诱发恶病质的肿瘤细胞中，当他们关闭ADAMTSL4的表达时，小鼠的肌肉和脂肪流失量显著减少。相反，当研究人员在原本不会引起恶病质的肿瘤细胞中增加ADAMTSL4的表达时，这些细胞却形成了会诱发恶病质的肿瘤。

第一作者、亥姆霍兹慕尼黑糖尿病与癌症研究所的Juliano Machado博士说：“这让我们得以证明，ADAMTSL4不仅与恶病质相关，还能积极地驱动这一过程。”

接下来，研究团队探究了ADAMTSL4如何发挥这种作用。他们发现，这种蛋白质并非直接激活肌肉和脂肪组织的分解，而是通过一条已知的信号通路发挥作用。

在肌肉细胞表面，TGF-β1最初以非活性形式存在。ADAMTSL4与这种休眠复合物的某个组分结合，从而释放出活性TGF-β1。随后，活性TGF-β1激活信号通路，促进肌肉细胞中的蛋白质分解，并增强脂肪细胞中的脂肪分解。

这种机制对于开发潜在疗法尤为重要，因为直接阻断TGF-β在治疗上极具挑战性。该信号通路在体内发挥着许多重要功能；因此，全身性抑制可能带来相当大的副作用。

ADAMTSL4或许能为解决这一难题提供一条出路：这种蛋白质由肿瘤分泌，在恶病质中表达升高，并且似乎能在受累组织中局部激活TGF-β。

“与其全身性阻断TGF-β本身，未来我们不妨尝试特异性抑制其上游肿瘤因子——ADAMTSL4，”共同通讯作者Stephan Herzig教授说道。“这使得ADAMTSL4成为开发新型抗恶病质疗法的一个极具前景的靶点。”

与此同时，Berriel Diaz强调，癌症恶病质并非一个统一的过程：“ADAMTSL4水平不太可能在所有患者中都同样升高；食欲调节、炎症过程及其他肿瘤因素也可能发挥作用。”

因此，这些发现有望指导人们开发个体化治疗策略。未来，或许可以识别出ADAMTSL4水平升高的患者，针对性阻断该信号通路可能对他们特别有效。

“这些结果为进一步研究ADAMTSL4作为治疗靶点提供了依据，”Berriel Diaz总结道。“展望未来，关键在于确定靶向抑制该因子是否能减缓癌症恶病质中肌肉和脂肪组织的流失。”