《Signal Transduction and Targeted Therapy》：First-line anlotinib versus bevacizumab plus CapeOX in RAS/BRAF wild-type unresectable metastatic colorectal cancer (ANCHOR): a multicenter, prospective, randomized, phase 3 trial
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摘要翻译：贝伐珠单抗联合化疗是转移性结直肠癌（mCRC）的标准一线治疗方案。迄今为止，尚无Ⅲ期试验比较一线口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与贝伐珠单抗联合化疗在RAS/BRAF野生型mCRC中的疗效。这项开放标签、非劣效性、随机、Ⅲ期试验（ANCHOR；N
摘要翻译：贝伐珠单抗联合化疗是转移性结直肠癌（mCRC）的标准一线治疗方案。迄今为止，尚无Ⅲ期试验比较一线口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与贝伐珠单抗联合化疗在RAS/BRAF野生型mCRC中的疗效。这项开放标签、非劣效性、随机、Ⅲ期试验（ANCHOR；NCT04854668；CTR20210940）评估了一线安罗替尼对比贝伐珠单抗联合奥沙利铂和卡培他滨（CapeOX）在该患者群体中的疗效。患者被中心随机分配（1:1）接受4–8个周期CapeOX联合安罗替尼（12 mg，每日一次，第1–14天）或贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，第1天），每3周一次，随后接受安罗替尼或贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。主要终点为独立审查委员会（IRC）在意向治疗人群中评估的无进展生存期（PFS）。非劣效性界值对应的风险比（HR）为1.09。2021年5月25日至2023年8月30日期间，373例患者被分配至安罗替尼组，375例分配至贝伐珠单抗组。截至2025年2月2日，中位随访时间为25.1个月（95%置信区间[CI] 23.8–26.3）。安罗替尼组中位PFS为11.0个月（95% CI 9.8–11.2），贝伐珠单抗组为11.0个月（9.7–11.2）（分层HR，1.00；95% CI 0.84–1.18；p = 0.87）。≥3级治疗相关不良事件发生率分别为64.9%和44.8%。与贝伐珠单抗联合CapeOX相比，安罗替尼联合CapeOX显示出相似的抗肿瘤活性，但未达到预设的PFS非劣效性界值，且与更高的可管理毒性相关。
论文解读：安罗替尼对比贝伐珠单抗联合CapeOX一线治疗RAS/BRAF野生型不可切除转移性结直肠癌的Ⅲ期ANCHOR研究
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，约占癌症死亡总数的9.3%。约15%~30%的患者初诊时即为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC），另有多达20%~50%的局部期患者最终发生远处转移，疾病负担沉重。系统治疗是mCRC的主要治疗手段，化疗是基础。由于肿瘤的遗传异质性，当前mCRC的治疗策略基于RAS、BRAF V600E及微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）表型的分子分层，并结合原发灶部位进行个体化选择。贝伐珠单抗是靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的选择性单克隆抗体，联合化疗在一线治疗中显示出生存获益，是首个且唯一获批用于mCRC一线治疗的抗血管生成药物，对RAS野生型和突变型患者均有效。对于RAS/BRAF野生型mCRC患者，抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）药物如帕尼单抗和西妥昔单抗也是获批的治疗选择。基于比较抗VEGF与抗EGFR药物临床获益的研究，NCCN指南将西妥昔单抗、帕尼单抗或贝伐珠单抗联合化疗均作为RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌一线治疗的等效选择。多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）可同时靶向VEGFR以及PDGF/PDGFR、FGF/FGFR等信号通路，在晚期CRC中已显示出抗肿瘤活性。此外，小分子TKI具有口服给药方便、生物利用度高、半衰期短、给药灵活性好等优势。TKI与化疗联合可能通过降低肿瘤间质压力、改善药物递送及减少毒性重叠而产生协同作用，这进一步推动了TKI在mCRC中的研究兴趣。
然而，既往评估舒尼替尼、伐他拉尼、西地尼布等TKI联合化疗用于晚期mCRC的试验未能显示生存优效性或非劣效性。因此，探索靶谱更广、在特定mCRC人群中活性更强的新型TKI具有重要价值。安罗替尼是一种广谱的小分子多靶点TKI，可阻断VEGFR1-3、FGFR1-4、RET、c-Kit及PDGFRα/β。与传统TKI（如索拉非尼、舒尼替尼、尼达尼布）相比，安罗替尼在体外表现出更强的抗血管生成活性，这为其在CRC中的应用提供了理论基础。安罗替尼单药已在中国获批用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、分化型甲状腺癌及甲状腺髓样癌的治疗，并获批联合多种药物用于其他肿瘤。近期ALTER0703 Ⅲ期研究提示安罗替尼单药在RAS/BRAF野生型mCRC中具有潜力。随后，ALTER-C002 Ⅱ期研究评估了一线安罗替尼联合奥沙利铂和卡培他滨（CapeOX方案）治疗RAS/BRAF野生型mCRC，显示客观缓解率（objective response rate, ORR）达76.1%，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为11.3个月，中位总生存期（overall survival, OS）为29.7个月，临床结局令人鼓舞。在此背景下，研究人员开展了ANCHOR Ⅲ期试验，旨在比较一线安罗替尼联合CapeOX与贝伐珠单抗联合CapeOX治疗RAS/BRAF野生型mCRC的疗效与安全性。
研究人员采用多中心、开放标签、非劣效性、随机、平行对照的Ⅲ期试验设计，从中国86家医学中心入组患者。主要纳入标准包括年龄18~75岁、经组织病理学确诊的结直肠腺癌、不可切除且有可测量转移灶（由多学科团队按实体瘤疗效评价标准1.1版评估）、器官及骨髓功能充分、原发灶RAS/BRAF野生型、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状态评分0~1。主要排除标准包括潜在可切除的结直肠腺癌、MSI-high或错配修复缺陷型CRC、既往接受过转移性疾病的系统治疗、既往接受过辅助抗血管生成或EGFR靶向治疗等。患者按1:1比例中央随机分组，分层因素包括既往是否接受辅助化疗（是或否）及原发灶位置（左侧或右侧）。诱导治疗阶段，患者接受4~8个周期（每3周一次）的CapeOX联合安罗替尼（12 mg口服，每日一次，第1~14天）或贝伐珠单抗（7.5 mg/kg静脉注射，第1天）；疾病控制后进入维持治疗阶段，接受安罗替尼或贝伐珠单抗联合卡培他滨直至疾病进展、不可耐受毒性或研究者决策停药。主要终点为独立审查委员会（independent review committee, IRC）在意向治疗人群中评估的PFS，非劣效性界值定义为HR < 1.09。次要终点包括研究者评估的PFS、OS、ORR、疾病控制率（disease control rate, DCR）、缓解持续时间（duration of response, DoR）、肝转移切除率、健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）及安全性。
研究结果方面，患者特征显示：2021年5月25日至2023年8月30日期间，共筛查1687例患者，748例被随机分配（安罗替尼组373例，贝伐珠单抗组375例），全部纳入意向治疗及安全性分析人群，其中722例构成符合方案人群。两组基线特征总体均衡。所有患者均为中国籍，中位年龄59.0岁，67.0%的患者年龄小于65岁；85.3%为左半结肠原发，69.5% ECOG评分为1，73.7%存在肝转移，75.5%为同时性转移。截至2025年2月2日数据截止，中位随访25.1个月。74.2%的患者完成诱导治疗并接受维持治疗。
疗效方面：IRC评估的中位PFS在安罗替尼组为11.0个月（95% CI 9.8–11.2），贝伐珠单抗组为11.0个月（95% CI 9.7–11.2），分层HR为1.00（95% CI 0.84–1.18；p = 0.87），未达到预设的非劣效性界值。研究者评估的PFS结果与IRC一致（11.1个月 vs 11.1个月；分层HR 0.97；95% CI 0.83–1.15；p = 0.77）。亚组分析显示，各分层因素及关键基线特征下的PFS与主要分析结果总体一致。既往接受过辅助化疗的患者中，IRC评估的中位PFS分别为10.0个月 vs 9.7个月（分层HR 1.03；95% CI 0.69–1.53）；左半肿瘤患者中，两组中位PFS分别为11.1个月 vs 11.0个月（分层HR 1.01；95% CI 0.84–1.21）。维持治疗阶段，安罗替尼联合卡培他滨组IRC评估的中位PFS为7.1个月，贝伐珠单抗联合卡培他滨组为6.9个月（分层HR 0.99；95% CI 0.81–1.21；p = 0.88）。安罗替尼组ORR为61.9%，贝伐珠单抗组为62.1%（p = 0.95）；DCR分别为92.8%和93.1%（p = 0.87）；中位DoR均为9.7个月（HR 1.04；95% CI 0.84–1.27；p = 0.63）。肝转移切除率分别为3.8%和2.9%（p = 0.53），差异无统计学意义。
安全性方面：安罗替尼组99.7%的患者报告至少一次任何原因不良事件，贝伐珠单抗组为99.2%；治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）发生率分别为98.1%和97.9%。最常见的TRAEs为血小板计数降低（60.6% vs 49.9%）、中性粒细胞计数降低（58.4% vs 48.5%）和白细胞计数降低（53.1% vs 47.2%）。≥3级TRAE发生率在安罗替尼组显著更高（64.9% vs 44.8%），常见事件包括中性粒细胞计数降低（19.8% vs 10.1%）、血小板计数降低（13.4% vs 8.3%）、高血压（11.5% vs 6.4%）和高甘油三酯血症（11.0% vs 2.9%）。严重不良事件发生率分别为37.5%和32.5%。因不良事件导致剂量降低的比例分别为47.5%和34.4%，导致停药的比例分别为8.0%和9.1%。治疗相关致死事件分别为1.6%和1.1%。维持治疗阶段，两组≥3级TRAE发生率相近（26.6% vs 26.8%）。
生活质量方面：两组患者EORTC QLQ-C30全球健康状况（global health status, GHS）和EQ-5D视觉模拟量表（visual analog scale, VAS）评分自基线至第18周期变化稳定，组间最小二乘均值变化无显著差异（所有p > 0.05），未观察到临床意义明确的下降。安罗替尼组在诱导期部分时间点的腹泻症状评分显著升高，与腹泻发生率较高一致，但整体HRQoL未因毒性增加而受损。
讨论与结论：该Ⅲ期研究显示，在RAS/BRAF野生型不可切除mCRC中，一线安罗替尼联合CapeOX在PFS方面未达到相对于贝伐珠单抗联合CapeOX的非劣效性。尽管未达预设非劣效界值，两组PFS、EORTC QLQ-C30 GHS及EQ-5D VAS评分均相似。安罗替尼联合CapeOX的毒性增加但总体可管理。安罗替尼组完成化疗周期数较少（中位7个周期 vs 8个周期），可能因安罗替尼影响化疗给药，进而影响疗效结局。开放标签设计是研究的局限性之一，但采用盲态IRC评估以尽量减少偏倚。研究仅纳入中国患者，全球推广性受限。综上所述，一线安罗替尼联合CapeOX治疗RAS/BRAF野生型mCRC，其PFS未显示相对于贝伐珠单抗联合CapeOX的非劣效性，≥3级不良事件发生率更高。该研究为多靶点TKI安罗替尼联合CapeOX与贝伐珠单抗联合CapeOX一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC提供了Ⅲ期证据，OS随访仍在进行中。
