密铁连酮通过调控 RBM15/E2F2/PI3K/Akt 信号轴抑制卵巢癌细胞增殖并诱导其凋亡

《Scientific Reports》：Miltirone suppresses proliferation and induces apoptosis in ovarian cancer cells in association with modulation of the RBM15/E2F2/PI3K/Akt signaling axis

　　

摘要

卵巢癌 (OC) 是一种致死性恶性肿瘤，由于化疗耐药和复发，治疗手段有限，亟需新的药物。密环菌酮在其他癌症中显示出抗肿瘤活性，但其在 OC 中的作用尚不清楚。本研究调查了密环菌酮对 OC 细胞的影响及其潜在机制。我们使用 CCK-8、集落形成、伤口愈合、Transwell 和 TUNEL 测定评估了增殖、迁移、侵袭和凋亡。分子对接预测了密环菌酮与 RBM15 的结合；Western blot 分析了 RBM15/E2F2/PI3K/Akt 蛋白。功能挽救实验采用了 siRNA 介导的 RBM15 敲低和慢病毒介导的 RBM15 过表达。最后，使用裸鼠异种移植模型评估了密环菌酮的体内抗肿瘤疗效。密环菌酮呈剂量依赖性抑制 OC 细胞增殖、迁移、侵袭并诱导凋亡。它下调了 RBM15、E2F2 以及 PI3K/Akt 磷酸化。RBM15 敲低模拟了密环菌酮的抗肿瘤效应，而过表达则部分逆转了这些效应。在体内，密环菌酮抑制肿瘤生长，减少 Ki67 阳性细胞，增加凋亡，并下调 RBM15/E2F2/PI3K/Akt 轴。这是首份报道，表明密环菌酮通过调节 RBM15/E2F2/PI3K/Akt 轴抑制 OC 进展并诱导凋亡，将密环菌酮定位为临床前先导化合物，并将此轴定位为一项新的治疗靶点。