癌基因 - 力学轴：KRAS G12C 赋予敏捷性，使结直肠癌能够对蠕动产生恶性力学响应

《Scientific Reports》：Oncogene-mechanics axis: KRAS G12C confers agility enabling malignant mechano-responses to peristalsis in colorectal cancer

　　

摘要

癌基因活性和机械力分别及共同驱动结直肠癌，但这些信号的整合机制尚不清楚。我们使用一种专利蠕动生物反应器，以确定致癌 KRAS G12C 突变如何改变细胞对结肠蠕动的反应。尽管健康肠细胞 (HIEC-6) 和 KRAS G12C 癌细胞 (SW837) 均通过 ERK 磷酸化 (增加 1.7-4.7 倍) 感知蠕动，但它们的机械反应存在显著差异。蠕动在 KRAS G12C 癌细胞中引发了 LGR5⁺ 癌症干细胞的 9 倍富集，而健康的 HIEC-6 对照组中未出现此效应。利用布里渊显微镜，我们发现 KRAS G12C 具有一种机械预备状态，表现为布里渊半高全宽减少 9%，表明细胞内粘度较低。蠕动进一步使 KRAS G12C 细胞的细胞内粘度降低 11.9%，并伴随明显的细胞伸长，而 HIEC-6 细胞则维持粘弹性稳态。这种依赖于 KRAS 的机械敏捷性使 KRAS G12C 癌细胞能够利用而非抵抗蠕动，从而导致 LGR5 富集和恶性进展。在蠕动条件下，使用索托拉西布进行药理学 KRAS G12C 抑制使 LGR5⁺ 细胞减少 50%，逆转了恶性机械表型。相反，将 KRAS G12C 引入 HIEC-6 细胞破坏了它们的机械稳态并显著增加 LGR5，重现了依赖于 KRAS 的机械表型。我们的发现确定了一条新的 KRAS 癌基因 - 力学轴，表明针对细胞的机械状态可能是新兴 KRAS 靶向疗法的有力补充。