基于可解释性的注意力机制的多组学融合技术与蛋白质语言模型相结合，用于慢性髓性白血病（CML）与对照组的分类以及生物标志物的发现

《Scientific Reports》：Explainable attention-based multi-omics fusion with protein language models for CML-versus-control classification and biomarker discovery

　　

摘要

慢性髓性白血病（CML）是一种由BCR::ABL1融合致癌基因和异常酪氨酸激酶信号通路驱动的明确类型的血液系统恶性肿瘤。用于预测白血病的计算方法存在局限性，因为它们通常仅使用单一模式的数据或黑箱模型，无法充分整合互补的分子证据并提供可解释的生物标志物支持。在这项研究中，我们提出了一种可解释的多组学融合方法，该方法结合了蛋白质语言模型嵌入、基因表达数据、突变级数据以及基于通路信息的表征来对CML阳性样本和对照样本进行分类，并识别候选生物标志物。预训练的蛋白质语言模型能够从序列中编码上下文信息，而密集编码器则根据转录组、突变和通路信息表示不同数据类型。通过注意力机制自适应地融合这些信息来进行分类，并利用SHAP、集成梯度和注意力属性对生物标志物进行排序以支持生物学解释。该框架取得了98.14%的准确率、98.0%的精确度、98.4%的召回率、98.14的F1分数、0.991的ROC-AUC值和0.987的PR-AUC值，优于传统的机器学习方法、深度学习方法、单一模式方法和常规融合模型。可靠性分析结果显示Brier分数为0.031，预期校准误差为0.024，并且在五折交叉验证中的表现稳定（准确率为97.9±0.4%，ROC-AUC值为0.988±0.003）。通过可解释性分析鉴定的生物学相关生物标志物包括BCR::ABL1融合基因、ABL1激酶结构域突变、BCL2、HSP90、RUNX1、ASXL1、PARP1和RB1；同时识别出关键的信号通路，如JAK–STAT、PI3K–AKT、RAS–MAPK、凋亡和DNA修复通路。研究结果表明，所提出的模型在评估的实验条件下表现出更优的预测性能，并能对CML样本和对照样本中的候选生物标志物进行可解释的识别。