甘油三酯-葡萄糖指数与未来肾功能下降风险的相关性：一项13年前瞻性队列研究

《Scientific Reports》：Triglyceride-glucose index associated with the risk of future renal function decline: a 13-year prospective cohort study

　　

本研究旨在在一项大型社区前瞻性队列研究中探讨甘油三酯-葡萄糖指数（TyG指数）——胰岛素抵抗（IR）的替代标志物——与肾功能下降（RFD）的关系。当前研究共纳入85,569名参与者，所有参与者根据TyG指数水平四分位数进行分组。本研究的主要终点为未来RFD，定义为估算肾小球滤过率（eGFR）从基线下降≥25%且低于60 mL/min/1.73 m²。发病率以每1000人年病例数表示。采用Cox比例风险模型分析TyG指数与RFD风险之间的关系。在中位随访14.01年（四分位距：13.63–14.21年）期间，共记录到3668例RFD。新发RFD的发病率随TyG指数四分位数增高而显著增加，第1至第4四分位数的发病率分别为每1000人年2.529、3.110、3.431和4.050例。多变量Cox回归分析显示，与第1四分位数相比，第4四分位数的RFD风险风险比（HR）为1.656（95%置信区间：1.479–1.854）。研究结果表明，TyG指数升高与未来RFD风险增加相关，提示IR可能在RFD的发生中发挥关键作用。

慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）已成为全球范围内突出的死亡原因，影响超过10%的全球人口，给公共卫生带来重大挑战。CKD表现为肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）低于60 mL/min/1.73 m²或存在肾损伤标志物持续时间超过3个月。由于CKD以肾功能进行性下降为特征，认识并理解肾功能下降（renal function decline, RFD）对于制定延缓CKD发生发展的策略至关重要。另一方面，胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）作为影响多器官的心脏代谢综合征之一，已被确认为CKD的危险因素，且IR在CKD早期即可出现。然而，IR与未来RFD之间的关联尚未被充分探索。甘油三酯-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index, TyG index）是IR的可靠替代标志物，因此研究人员基于开滦研究（Kailuan Study）这一大型社区前瞻性队列，探讨TyG指数与RFD风险的关系。该论文发表在《Scientific Reports》。

研究人员从开滦研究中纳入2006年6月至2007年10月基线调查的101,510名参与者，排除基线估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<60 mL/min/1.73 m²者及数据不全者后，最终纳入85,569人。TyG指数依据公式Ln[甘油三酯(mg/dl)×空腹血糖(mg/dl)/2]计算，并按四分位数分组。主要结局为未来RFD，定义为eGFR较基线下降≥25%且低于60 mL/min/1.73 m²。随访每两年进行一次，直至死亡或2020年12月31日。采用Cox比例风险模型评估TyG指数与RFD的关联，并进行限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析、敏感性分析和亚组分析。

人群特征：研究共纳入85,569名参与者，平均年龄50.8±12.2岁，男性占80.38%，TyG指数平均值为8.62。与最低四分位组相比，较高TyG指数四分位组的参与者年龄更大、男性比例更高，体质指数（body mass index, BMI）、血压、空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglycerides, TG）和高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）水平均更高，且吸烟比例、高血压和糖尿病患病率也更高。

TyG指数与未来RFD风险的关联：在中位随访14.01年（四分位距：13.63–14.21年）期间，共记录到3,668例RFD。RFD发病率随TyG指数四分位数的升高而显著增加，从第1四分位的每1000人年2.529例递增至第4四分位的4.050例。Kaplan-Meier累积发病率曲线显示，随着TyG指数四分位升高，累积发病率呈上升趋势。多变量Cox回归分析（调整年龄、性别、BMI、收缩压、TC、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、hs-CRP、eGFR、高血压史、糖尿病史、收入水平、吸烟、饮酒、体力活动）显示，与第1四分位相比，第4四分位的RFD风险比（hazard ratio, HR）为1.656（95%置信区间：1.479–1.854）。限制性立方样条分析显示，TyG指数与未来RFD风险之间存在显著的整体关联，但未发现显著非线性（整体P<0.001，非线性P=0.168）。敏感性分析（排除随访前2年内发生RFD者、排除心肌梗死和卒中者、排除全因死亡者）结果与主分析一致。亚组分析显示，TyG指数与RFD的关联在年龄小于60岁者（HR=1.749，95%CI：1.521–2.010）强于年龄≥60岁者（HR=1.358，95%CI：1.110–1.662），在女性（HR=1.461，95%CI：1.263–1.695）中强于男性（HR=1.227，95%CI：1.026–1.467）。

本研究结果与既往研究一致。Yoshida等对10,758名日本个体的分析显示，高TyG指数组RFD发生率显著高于低TyG指数组（HR=2.25，95%CI：1.40–3.60）；Chen等对548名台湾高血压患者的研究显示，TyG指数与eGFR下降>25%显著相关（HR=1.490，95%CI：1.016–2.185）；Lei等在中国南方7,822名老年人中发现，TyG指数每增加一个标准差，eGFR下降30%和40%的风险比分别为1.38和1.42；Liu等在中国健康与养老追踪研究的3,899名参与者中发现，TyG指数及其相关指标与快速肾功能下降显著相关。此外，多个研究也证实高TyG指数与CKD风险增加相关。机制上，IR可能通过慢性炎症、巨噬细胞浸润、促炎细胞因子产生及NF-κB通路激活导致肾损伤；胰岛素还可能通过影响转化生长因子β的产生促进肾纤维化和