综述：营养保健品和植物化学制剂治疗重度抑郁症：系统评价与网络荟萃分析

《Molecular Psychiatry》：Nutraceuticals and phytoceuticals for the treatment of major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis

　　

背景：“营养保健品”（nutraceuticals）和“植物化学制剂”（phytoceuticals）可能具有抗抑郁活性，促使对随机临床试验（RCTs）进行深入的网络荟萃分析。方法：本系统评价和网络荟萃分析检索了PubMed/MEDLINE/EMBASE/Scopus/PsycINFO/CENTRAL/ClinicalTrials.gov数据库（截至2025年7月1日），纳入在重度抑郁症（MDD）中检验营养保健品/植物化学制剂与安慰剂或常规治疗（TAU，即抗抑郁药）比较的RCTs。主要共同结局为抑郁症状变化（标准化均数差，SMD）、治疗反应和全因停药（可接受性）（风险比，RR）；次要结局为焦虑症状变化、不良事件相关停药（“耐受性”）和症状缓解。研究人员进行了亚组、传递性和敏感性分析以探索/减少异质性，并评估了整体/局部不一致性、发表偏倚、偏倚风险（RoB）和证据可信度（CINeMA/AMSTAR-Plus）。结果：在163项研究（n=15,757，不同化合物组合n=137）中，若干分子/类别以非常大的效应量优于安慰剂。将分析限制在具有≥2项RCT/非TAU抗抑郁药/低RoB/非赞助试验/非离群值的研究后，与安慰剂相比，二十碳五烯酸（EPA）（k=20，n=8483；SMD=?1.67；95%CI=?2.38；?0.97）、维生素D3（k=3，n=344；SMD=?1.59；95%CI=?2.71；?0.46）和圣约翰草提取物ZE117（k=3，n=207；SMD=?1.02；95%CI=?1.90；?0.15）在抑郁症状方面出现高于预期/不切实际的效应量。存在显著异质性（I²=85.3%；95%CI=81.9%；88.0%）和整体不一致性（设计间Q=186.91，p<0.0001），亚组和敏感性分析可解释，未发现发表偏倚。此外，在低RoB分析中，姜黄素（k=2，n=89；SMD=?0.58；95%CI=?0.99；?0.18）在焦虑减轻方面与安慰剂相比出现中等效应量。舒肝颗粒、EPA、EPA+二十二碳六烯酸、ZE117和氟西汀+EPA的反应以及圣约翰草提取物WS5570/ZE117的缓解显著优于安慰剂。胞磷胆碱与安慰剂相比停药率显著更高。将疗效效应量与改编的AMSTAR-Plus评分进行元回归显示，较大的SMD与较低的AMSTAR评分相关，表明研究质量较低。证据可信度低至极低。结论：在筛选低质量证据后，仅有少数营养保健品/植物化学制剂显示出治疗抑郁症状的潜力，需要更严格的试验。

引言
整合和补充医学，包括基于营养的“营养保健品”或基于植物的“植物化学制剂”，近年来作为标准抗抑郁药的单一疗法或辅助疗法受到关注。国际治疗指南已基于meta分析证据对其进行系统评估，涉及包括重度抑郁症（MDD）在内的主要精神疾病。先前的网络荟萃分析（NMA）未能解释大部分结局中的显著异质性。由于MDD影响全球数百万人，且这些化合物被广泛使用，需进一步评估其疗效和安全性。本NMA旨在通过调查多种营养保健品和植物化学制剂在MDD治疗中的疗效、耐受性（因不良事件停药）和可接受性（任何原因停药），以填补既往证据中未解释的异质性和不一致性。

方法
文献检索：系统检索PubMed/MEDLINE/EMBASE/Scopus/PsycINFO/CENTRAL/ClinicalTrials.gov数据库从建库至2025年7月1日，并进行手动检索。两名研究者独立筛选，第三名解决分歧。纳入标准：成人MDD（依据DSM或ICD标准）的随机对照试验（RCT），干预为营养保健品或植物化学制剂（单一或联合/增强），对照为安慰剂或常规治疗（TAU）抗抑郁药。排除非随机研究、无MDD诊断及仅儿童样本的试验。数据提取包括人口学、诊断标准、干预剂量、对照条件、赞助信息、结局定义等。主要疗效结局为抑郁症状变化（标准化均数差SMD）、反应率（RR）和可接受性；次要结局包括焦虑症状变化、耐受性和缓解率。使用Cochrane RoB2工具评估偏倚风险。数据分析采用频率学随机效应NMA，分析前检查网络连接性，仅分析至少包含10项研究的网络。评估异质性（I²、τ²）和整体/局部不一致性，计算P-score进行干预排序。计划一系列亚组和敏感性分析，包括仅纳入低偏倚风险研究、排除赞助试验、排除DSM-IV之前及离群值研究。使用CINeMA框架评估证据可信度，并采用改编的AMSTAR-Plus评分对RCT质量进行评分并回归分析。

结果
研究特征：共纳入163项研究，涉及15,757名成人（中位年龄43.4岁，66.4%为女性），包含137种不同化合物组合。113项（68.9%）为单药试验，50项（31.1%）为TAU抗抑郁药增强试验；120项（73.6%）以安慰剂为对照且双盲。试验中位持续时间为8周。仅6项（3.6%）针对难治性抑郁（TRD）。偏倚风险评估：95项（58.3%）为低偏倚风险，45项（27.6%）有一定担忧，23项（14.1%）为高偏倚风险。系统评价结果：按分子汇总，EPA（20项研究）、DHA（16项）、藏红花（13项）、S-腺苷甲硫氨酸（12项）、圣约翰草提取物LI-160（8项）等进行了较多试验。网络荟萃分析：在抑郁症状变化（节点1）中，149项研究、197对比较、13,530人参与的最大子网络显示，若干干预（如舍曲林+薰衣草+大花毛水苏、红景天+舍曲林、EPA、维生素D3、藏红花、圣约翰草提取物ZE117、S-腺苷甲硫氨酸等）优于安慰剂，但整体异质性高达I²=85.3%且存在整体不一致性。亚组和敏感性分析可解释大部分异质性；仅保留低偏倚风险和非赞助研究的敏感性分析中，仅紫苏籽精油确认优于安慰剂。进一步排除离群值后，EPA、维生素D3和ZE117仍优于安慰剂，但效应量较大，需谨慎解读。焦虑症状（节点1）分析纳入26项研究，低偏倚风险研究支持藏红花、姜黄素+藏红花、舒肝颗粒和姜黄素优于安慰剂。按化合物类别（节点2）分析，矿物质、LCPUFA、维生素等类别显示优于安慰剂，但同样存在高异质性和不一致性。治疗反应（节点1）方面，舒肝颗粒、EPA、EPA+DHA、ZE117和氟西汀+EPA显著优于安慰剂，无异质性；按类别（节点2）则无显著优势。缓解方面，圣约翰草提取物WS5570和ZE117显著优于安慰剂。可接受性方面，胞磷胆碱比安慰剂导致更多停药；耐受性方面，无营养保健品/植物化学制剂劣于安慰剂，而舍曲林和丙咪嗪（间接比较）耐受性较差。CINeMA评估显示，大多数比较的证据可信度为低至极低。元回归分析表明，较高的AMSTAR-Plus评分与较小的效应量（较不“负”的SMD）相关，提示研究质量越高，观察到的效应越小。

讨论
与既往NMA相比，本研究纳入了更广泛的干预组合，并采用更严格的低偏倚风险保留策略，使用RR而非OR，且进行了更多敏感性分析。结果提示EPA、维生素D3和ZE117对抑郁症状的疗效相对较可靠，但效应量>1在高质量双盲安慰剂对照试验中不常见，CINeMA也显示证据可信度极低。对于焦虑症状，藏红花、舒肝颗粒和姜黄素可能在低偏倚风险研究中优于安慰剂，但可能受文化差异或假特异性影响。从类别看，矿物质（如镁、锌）类最有效，且作为TAU抗抑郁药增强时效应强于单药。胞磷胆碱的可接受性较差。局限性包括：许多研究缺乏赞助信息、效应量不切实际、证据可信度低、异质性高、仅少量试验针对TRD，以及安全性数据不足。结论强调，只有极少数营养保健品/植物化学制剂在高质量研究中显示出治疗MDD症状的潜力，未来需要更严格、大规模、标准化的试验来验证这些发现，并应同时报告安全性和耐受性结局。