一种小分子通过稳定糖蛋白来抑制埃博拉病毒的侵入

《Nature Communications》：A small molecule inhibits Ebola virus entry through glycoprotein stabilization

　　

摘要

埃博拉病毒（EBOV）会导致高死亡率的疫情，但针对EBOV糖蛋白（GP）的有效小分子抑制剂仍然有限。在本研究中，我们利用DNA编码的化学库筛选了47.3亿种化合物，通过立体化学优化最终确定了MWAC-3634。该化合物与EBOV GP的结合亲和力非常高（K_d=40.7?nM），能够有效中和病毒感染（IC???=?0.65?nM），且不具有明显的细胞毒性，在小鼠体内的药代动力学表现优异。其效力显著超过了目前已知的针对EBOV GP的小分子抑制剂。通过2.54??分辨率的冷冻电镜（cryo-EM）观察发现，MWAC-3634能够结合到GP亚基的疏水腔内并稳定GP结构，这种作用机制不同于以往报道的GP破坏性抑制剂。在致命挑战小鼠模型中，无论是腹腔注射还是口服给药，MWAC-3634都能显著提高存活率并减轻临床症状。这些结果表明，EBOV GP的稳定性对其进入宿主细胞至关重要；将GP稳定作为有效的抗病毒策略具有实际意义，并证实MWAC-3634是一种具有开发潜力的先导化合物。