胃癌肌层三级淋巴结构与治疗耐药性相关并促进免疫抑制

《Nature Communications》：Gastric cancer tertiary lymphoid structures in the muscularis propria are associated with therapy resistance and promote immunosuppression

　　

摘要

三级淋巴结构（TLS）是肿瘤内容纳 T 细胞和 B 细胞的局部免疫微环境，通常协调抗肿瘤免疫并与对免疫治疗的更好反应相关。在此，我们利用 H&E 形态学评估和多色免疫荧光技术，分析了 71 名接受新辅助抗 PD-1 治疗、化疗及随后胃切除手术的胃癌（GC）患者的手术肿瘤标本。我们发现，在治疗抵抗性胃癌的固有肌层中，TLS 的密度和面积增加。这些固有肌层 TLS 在结构和功能上受损，表现为初始 B 细胞存在增加但生发中心 B 细胞浸润减少。在机制上，PLA2G2A⁺ 肿瘤细胞在受损的固有肌层 TLS 附近积聚，体外 PLA2G2A 处理增加了成纤维细胞系向 PDGFRA⁺ 炎症性癌症相关成纤维细胞（iCAF）的分化，这与 CXCL14 分泌和初始 B 细胞募集有关。体外实验显示，PLA2G2A 还会损害 B 细胞分化并诱导滤泡辅助性 T 细胞死亡，这可能导致固有肌层 TLS 功能障碍。综上所述，我们提出了一条肿瘤细胞 -iCAF-B 细胞轴破坏 TLS 功能，该轴可作为克服免疫治疗抵抗的潜在治疗靶点。