范可尼贫血通路通过抑制非同源末端连接介导的基因组不稳定性来限制 MLL 重排白血病的发生

《Nature Communications》：The Fanconi anemia pathway restrains MLL-rearranged leukemogenesis through suppressing non-homologous end joining-mediated genomic instability

　　

摘要

混合谱系白血病（MLL）重排驱动了大约 10% 的急性白血病，包括急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。范可尼贫血（FA）是一种遗传性 DNA 损伤修复（DDR）疾病，患有该病的人群患 AML 的风险显著增加，然而 FA 缺陷与 MLL 重排（MLL-r）白血病之间的相互作用仍然不清楚。利用小鼠模型和人类 MLL-r 白血病细胞，我们表明 FA 通路通过限制易错的非同源末端连接（NHEJ）介导的基因组不稳定性来抑制白血病发生。FA 成分的缺失会加速白血病的发展，促进白血病干细胞扩增，并通过过度活跃的 NHEJ 增加 DNA 损伤。药物抑制 NHEJ 选择性地损害 FA 缺陷的 MLL-r 白血病细胞的生存，揭示了一种合成致死易感性。与这些发现一致，患者样本中 FA 通路基因表达的减少与预后不良以及对 NHEJ 抑制敏感性增加相关。这些发现确定 NHEJ 阻断是一种有前景的针对高风险 MLL-r 白血病的靶向治疗策略。