《Gels》：Natural Polysaccharide-Based Biomaterials for Skin Wound Healing: Immunomodulatory Mechanisms and Macrophage M2 Polarization
高效的皮肤创面愈合依赖于巨噬细胞向抗炎、促修复的M2样表型转变。不愈合的慢性创面在病理上以这种极化平衡的破坏为特征。在本综述中，我们综合了近年来关于由具有内在免疫调节活性的天然多糖制备的生物材料的研究，主要以调节巨噬细胞表型转变的水凝胶为代表。我们首先剖析了创面愈合的免疫微环境，并详细阐述了调控M1/M2极化的核心调控网络，特别关注信号通路和代谢重编程。在此基础上，我们根据介导免疫调节活性的核心结构基序，将促M2天然多糖分为含甘露糖和不含甘露糖两类，并详细阐述了其分子机制，包括模式识别受体结合（MR、Dectin-1、CD44等）和下游信号级联反应（STAT6、PI3K/Akt、NF-κB等）。讨论了具有明确构效关系（SAR）的代表性多糖，如魔芋葡甘聚糖（KGM）、灵芝多糖（GLP）、壳聚糖（CS）和透明质酸（HA）。最后，我们重点介绍了多功能免疫调节水凝胶的新兴设计策略，包括机械-生化耦合平台和时空控制递送系统，并分析了该领域持续存在的争议和转化瓶颈。材料结构与功能之间的关系使得合理设计具有免疫调节功能的多糖敷料成为可能。本综述强调了这些材料作为慢性创面管理的有前景的临床前平台，尽管其临床转化仍需进一步验证。
- 1.
引言
皮肤保护下层组织免受物理损伤、细菌、紫外线和极端温度的影响。它是人体最大的器官，构成我们主要的外部防御。创面、烧伤、手术切口以及糖尿病等长期疾病会损害皮肤结构。当此类损伤发生时，皮肤不再能充当保护屏障。随后，身体启动一系列协调的生物学反应来修复受损的皮肤表面，这一过程统称为创面愈合。皮肤修复的所有阶段相互重叠，并遵循严格的生物控制机制。皮肤病变修复的完整生物学序列包括四个不同的核心阶段。这些连续阶段分别涵盖止血、炎症、细胞增殖和组织重塑。
进入炎症阶段后，创面迅速被中性粒细胞和巨噬细胞浸润。这些免疫细胞协同作用，以根除入侵病原体并清除坏死组织碎片。巨噬细胞因其高可塑性和功能多样性而成为愈合过程中的关键调节因子。
巨噬细胞极化存在于一个连续的功能谱上，而非离散的二元状态。然而，为了叙述清晰，M1/M2命名法被广泛用于分别描述该谱系的促炎和抗炎极端状态。经典活化的M1巨噬细胞触发炎症并释放TNF-α、IL-6和其他促炎分子以清除入侵病原体。然而，虽然持续的M1巨噬细胞积累无疑会加剧局部组织损伤，但同样必须认识到，以M1细胞为主的早期炎症反应对于有效的病原体清除和坏死碎片去除是不可或缺的。相反，尽管M2巨噬细胞发挥抗炎和促修复功能，但过早或过度的M2极化可驱动异常的TGF-β信号传导，并使创面易于发生后续纤维化。因此，最佳愈合结果不依赖于单向的M2扩增，而是依赖于M1向M2表型转变的精确时空调节，这必须避免长期炎症和过早的免疫抑制。然而，应注意的是，常用的M2相关标志物，特别是精氨酸酶-1（Arg-1）和CD206，在小鼠和人类巨噬细胞之间表现出差异表达谱。虽然这些标志物在小鼠模型中得到了强有力的验证，但其在人类创面愈合中的转化适用性需要谨慎解读，因为人类巨噬细胞在等效极化条件下对这些分子表现出不同的代谢和转录调控。在本综述中，来自小鼠研究的证据与人类来源的数据明确区分，并且标志物解读相应地情境化。替代活化的M2巨噬细胞在炎症后期占主导地位，产生IL-10、TGF-β和其他多功能物质。这些物质降低炎症并通过促进新血管形成、增强成纤维细胞增殖、刺激胶原蛋白合成和促进组织重塑来帮助组织愈合。
正常皮肤愈合维持炎症和组织再生的平衡循环；然而，糖尿病和静脉功能不全等疾病破坏了这种平衡。这种破坏导致三种相互关联的病理状况：未解决的炎症、有缺陷的巨噬细胞M2极化，以及停滞在长期炎症状态的创面。糖尿病创面处于高血糖微环境中，该环境促进晚期糖基化终末产物（AGEs）的持续积累。大量研究表明，这些积累的物质激活炎症信号通路，导致M1巨噬细胞过度生长并降低M2细胞的正常功能。不愈合的慢性创面最好通过以两种核心方法为中心的治疗策略进行管理。一种方法引导巨噬细胞将其细胞类型从M1转变为M2，而另一种方法则重建充满修复友好型免疫信号的创面微环境。
在多种基于多糖的生物材料平台中，水凝胶已成为研究最广泛的典型代表。水凝胶可以为创面修复产生理想的湿润微环境。其多孔网络结构、大载水量、温和的生物相容性和可改变的理化特性共同支持了这一功能。然而，非水凝胶制剂——包括静电纺纳米纤维膜（ENM）、多孔海绵和微针阵列——提供了独特的机械生物学或递送优势，补充了基于水凝胶的策略。
特别是，来自特定来源的天然多糖不仅是构建水凝胶骨架的理想材料，而且具有优异的免疫调节活性，可以作为“生物反应调节剂”主动干预创面微环境。在与巨噬细胞外膜上的模式识别受体结合后，特定多糖可以启动下游信号级联反应，这些级联反应经常被报道与引导巨噬细胞趋向M2样功能状态有关。然而，必须强调的是，这种受体结合并不自动等同于确定性的M2极化，因为最终的生物学结果受到多种理化变量的深刻调节，包括分子量、支化度、纯度、给药剂量、巨噬细胞来源和 prevailing 炎症环境。更具体地说，诸如乙酰化或脱乙酰化程度、源自原材料提取的残留蛋白质或多酚杂质以及微量内毒素污染等参数已被证明在多糖研究中深刻混淆巨噬细胞反应。这些变量在后续章节呈现的构效关系分析中得到了明确解决。在实际应用中，基于多糖的敷料通常被制造成负载补充活性剂（如抗菌剂、金属纳米颗粒或生长因子）的复合系统。在这种情况下，多糖可能发挥三重功能作用：作为控制巨噬细胞表型的免疫调节实体，作为提供机械支持和水分平衡的结构支架，或作为治疗性货物控制释放的递送载体。当存在其他生物活性成分时，消除这些不同作用的歧义对于避免将治疗效果过度归因于巨噬细胞极化至关重要。
现有的关于多糖创面敷料的综述大多按材料来源或剂型分类，缺乏对多糖结构基序与巨噬细胞免疫调节活性之间构效关系的系统归纳。为弥补文献中的这一空白，本综述讨论了两个核心主题：用于皮肤创面愈合的基于多糖的生物材料——主要关注水凝胶，但也涵盖薄膜、海绵、气凝胶、纳米纤维和微针——以及这些生物活性多糖本身，它们选择性地驱动巨噬细胞采用抗炎、促修复的M2特征。我们首先深入分析了创面免疫微环境和M1/M2极化的核心调控网络。然后，我们根据其核心功能结构基序（含甘露糖与不含甘露糖）对促M2多糖进行分类，系统回顾了其免疫调节机制和敷料构建策略，并总结了构效关系的一般规律。本综述最后审视了最新的生物材料设计策略以及阻碍临床转化的挑战。总的来说，这一分析为合理设计能够调节局部免疫反应的创面敷料提供了理论框架。
1.1. 本综述的意义与新颖性
据我们所知，这是首次系统地将天然多糖结构基序与巨噬细胞M2极化机制整合在皮肤创面愈合背景下的综述。与现有按材料来源或剂型对多糖敷料进行分类的综述不同，本工作：（i）建立了一个以受体为中心的机制框架，将多糖结构与免疫调节活性联系起来；（ii）批判性地区分了直接受体结合证据与间接通路关联，从而阐明了当前机制理解的深度；（iii）将多糖在复合系统中的功能作用分层为免疫调节剂、结构支架或药物载体；（iv）将巨噬细胞重编程的时间维度纳入材料设计考虑。通过将材料科学与巨噬细胞生物学相结合，本综述旨在为下一代免疫调节创面敷料提供合理的设计路线图。
1.2. 范围与文献选择
本叙述性综述系统总结了基于天然多糖的生物材料用于皮肤创面愈合的免疫调节机制，特别关注巨噬细胞M2极化。水凝胶被作为本工作中核心的、研究最广泛的代表性生物材料形式，而包括薄膜、海绵、气凝胶、纳米纤维和微针在内的补充制剂也作为辅助扩展进行讨论，以构建多糖创面敷料的完整框架。相关出版物主要通过PubMed识别，并从Web of Science、Scopus和Google Scholar检索了额外记录，以确保涵盖材料科学和免疫学文献。通过手动筛选选定文章和关键综述的参考文献列表，获得了进一步的相关研究。
文献检索采用了三组关键词的布尔组合：（i）多糖相关术语；（ii）免疫调节和巨噬细胞相关术语；（iii）创面愈合相关术语。三组关键词使用AND运算符跨组组合，组内使用OR运算符，并在标题、摘要和关键词中进行搜索。
检索涵盖了2000年1月至2026年8月6日的出版物，最终检索于2026年8月6日进行。这一时间范围涵盖了多糖免疫学的基础研究和基于生物材料的创面愈合的最新进展。初始检索阶段未施加语言限制；然而，仅当有完整的英文摘要或全文翻译可用时，才纳入非英文文章。
如果研究满足以下一项或多项标准，则被纳入：（i）阐明了天然多糖通过模式识别受体或下游信号传导调节巨噬细胞极化的分子机制；（ii）描述了用于皮肤创面愈合的基于多糖的水凝胶、薄膜、海绵、气凝胶、纳米纤维或微针的设计和功能评估，并对巨噬细胞表型进行了实验评估；或（iii）提供了多糖结构特征及其与免疫调节效力相关性的比较数据。非皮肤研究仅在它们为巨噬细胞群体中保守的受体-配体相互作用或信号通路提供直接机制证据时被选择性地纳入，并被明确视为机制佐证而非皮肤修复的功效证据。
如果研究：（i）是没有原始数据的会议摘要、社论或观点文章；（ii）缺乏足够的方法学细节以供批判性评估；（iii）仅报告了与巨噬细胞极化相关的生物学评估无关的材料表征；（iv）关注综述范围之外的非多糖基或非天然多糖材料；或（v）是没有新贡献的重复性出版物，则被排除。优先考虑将材料表征与体外巨噬细胞表型分析和/或体内创面愈合终点相结合的同行评审原创文章。提供多糖-受体结合直接证据的研究与仅报告间接通路关联的研究进行了区分。对于含有抗生素、纳米颗粒或生长因子的复合系统，对多糖对M2极化的具体贡献进行了批判性评估。所选示例是说明性的而非详尽无遗的。
非皮肤证据的界定：在整个第3节和第4节中，非皮肤研究被选择性地引用，仅为巨噬细胞群体中保守的受体-配体相互作用或细胞内信号通路提供机制佐证。这些引用与皮肤功效数据明确区分，不应被解释为皮肤创面愈合结果的直接证据。在正文中，此类实例以（仅机制佐证）的括号标记，以提醒读者实验背景与皮肤修复不同。
- 2.
创面愈合中的免疫微环境与巨噬细胞极化调控
2.1. 创面愈合阶段与巨噬细胞的动态演变
皮肤修复跨越四个相互交织、调控良好的阶段：止血、炎症、增殖和重塑。这一动态生物学过程通过不同细胞群体、信号通路和细胞外基质（ECM）成分之间的持续相互作用来协调。
受伤后，止血阶段由血小板聚集和血凝块形成启动。这些活化的血小板释放PDGF、TGF-β和几种趋化因子，进而将炎症细胞募集到创面部位。当创面进入炎症修复阶段时，免疫细胞以固定顺序侵入受损组织，中性粒细胞先于巨噬细胞迁移。这种有序浸润是炎症阶段的特征。作为最早到达创面病变的免疫细胞，中性粒细胞通过吞噬病原体、释放颗粒内容物和产生中性粒细胞胞外陷阱来清除坏死组织和微生物。随后，循环单核细胞被募集并分化为巨噬细胞。
创面愈合的所有阶段都受巨噬细胞调控，它们在修复过程中发挥重要的生物学功能。早期促炎巨噬细胞（M1样）有两个主要功能：它们分泌TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子，并通过胞葬作用清除凋亡的中性粒细胞。一旦炎症活动消退，巨噬细胞逐渐获得促修复（M2样）功能。它们产生的VEGF和PDGF促进血管形成和组织恢复，这为创面修复的增殖期奠定了基础。
肉芽组织形成、新生血管生长和上皮再生长代表增殖性创面修复阶段的三个决定性特征。一旦触发，成纤维细胞开始生成III型胶原蛋白和纤连蛋白，它们共同组装成肉芽组织。在VEGF分子信号的引导下，内皮细胞生长出新分支并构建相互连接的毛细血管网络。同时，角质形成细胞从创缘向外移动，快速增殖，并最终重新覆盖暴露的创面表面。胶原纤维在物理张力下被重组和交联，最终形成完全成熟的瘢痕组织。同时，较弱的III型胶原蛋白逐渐被更坚韧的I型胶原蛋白取代。所有这些结构调整都发生在最终的重塑阶段，这一过程可能持续数月甚至数年。
2.2. M1/M2巨噬细胞极化的协同调控网络
巨噬细胞的功能状态可以被多样的微环境刺激持续重塑。M1炎症亚型和M2组织修复亚型被认为是沿这一连续极化梯度的两个极端状态。干扰素-γ（IFN-γ）、脂多糖（LPS）和TNF-α是触发M1巨噬细胞形成的关键刺激物，其表面携带生物标志物CD86和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。该巨噬细胞亚型具有三个功能特征：增强的抗原呈递、补体辅助吞噬作用，以及NO和包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12在内的促炎细胞因子的强效释放。
IL-4、IL-13和IL-10促进单核细胞向M2样表型分化，其特征是CD206和Arg-1表达。这些细胞主要产生IL-10和TGF-β等抗炎分子，促进组织修复、血管生成和ECM重塑。
虽然M1/M2命名法提供了一个有用的启发式框架，但越来越认识到，体内巨噬细胞极化很少符合在理想化体外条件下观察到的严格二分法。相反，巨噬细胞经常采用过渡或混合表型，共表达促炎和抗炎标志物，特别是在慢性创面的复杂微环境中。疾病特异性巨噬细胞状态也已被记录：例如，糖尿病创面中的巨噬细胞表现出独特的代谢-炎症表型，不完全符合经典的M1或M2分类。因此，本综述中使用的M1/M2术语应被解释为功能状态的连续体，而非离散的细胞亚群，并且对“M1样”和“M2样”表型的引用旨在描述功能极性的方向性转变，而非固定的细胞群体。
M1与M2巨噬细胞亚型的稳定比例依赖于相互连接的信号通路网络的精确控制。主要的炎症信号通路如NF-κB和MAPK驱动巨噬细胞趋向M1样表型。相比之下，其他信号通路引导细胞成为修复型M2巨噬细胞。研究最深入的是STAT6、PPARγ和PI3K/Akt信号系统。
M2巨噬细胞在功能上是异质的。根据激活因素和所起作用，研究人员将M2巨噬细胞分为三个亚型，称为M2a、M2b和M2c。IL-4和IL-13触发M2a亚型，有助于修复受损组织。免疫复合物开启M2b巨噬细胞以调节局部免疫反应。至于M2c细胞，它们在IL-10和TGF-β共同作用时形成，致力于减少炎症和重建组织结构。为保持叙述一致性，本综述统一使用“M2表型”来描述由多糖诱导的抗炎/促修复极化状态。此外，代谢重编程已成为超越经典信号通路的独立调控维度。后续章节区分了多糖诱导M2极化的两种机制模式：经典信号通路调控和代谢重编程调节，以阐明当前机制研究的深度。
除了经典信号级联和代谢重编程，单细胞和空间转录组学的最新进展已显著提高了我们对巨噬细胞异质性以及创面免疫微环境的时空动态的理解。Zandigohar等人整合了单细胞RNA测序与单细胞ATAC测序，以推断小鼠皮肤修复过程中创面单核细胞/巨噬细胞的转录因子（TF）活性。他们的分析揭示，创面巨噬细胞聚集为三个不同的群体——早期单核细胞/巨噬细胞、晚期巨噬细胞和抗原呈递细胞——每个群体都表现出差异染色质可及性和预测的TF活性，这些并不总是与mRNA或蛋白质表达相关。网络分析确定了涉及19个转录因子的两个高度相互连接的TF群落，其中Nr4a1和Nfkb1共同存在于一个促炎亚网络中。功能验证表明，Nr4a1基因敲除小鼠在早期创面巨噬细胞中表现出炎症基因表达降低，同时伴有再上皮化延迟和肉芽组织形成受损，强调了TF网络在决定巨噬细胞表型和愈合结果中的功能相关性。
在人类背景下，Liu等人通过对同一批个体在炎症、增殖和重塑阶段的连续活检进行多组学分析，构建了急性皮肤创面愈合的时空单细胞路线图。这项里程碑式的研究揭示，促炎巨噬细胞和成纤维细胞在不同愈合阶段以中继方式依次支持角质形成细胞迁移。当将此急性创面图谱与静脉和糖尿病足溃疡的单细胞数据进行比较时，作者确定了慢性创面中角质形成细胞迁移失败与炎症反应受损之间的联系。有趣的是，糖尿病足溃疡患者的空间转录组学揭示，愈合创面中M1巨噬细胞的丰度更高，而M2巨噬细胞在非愈合溃疡中占主导地位——这一发现挑战了M2极化普遍有益的简单假设，并强调了在创面床的精确时空结构中情境化巨噬细胞表型的重要性。总的来说，这些单细胞和空间分辨方法正在推动该领域超越简化的M1/M2分类，揭示巨噬细胞功能状态存在于由内在转录程序和外在生态位信号共同塑造的连续体中。对于基于多糖的免疫调节水凝胶的设计，这些见解强调了不仅需要考虑巨噬细胞极化的极性，还需要考虑控制有效组织修复的精确时间、空间分布和细胞串扰。
2.3. 慢性创面中的M1/M2失衡：治疗的关键靶点
对于糖尿病足溃疡、静脉性腿溃疡和压疮等难以愈合的创面，巨噬细胞无法维持促炎和促修复功能状态之间的适当平衡。这种失衡的特征是M1样表型的持续优势以及M2样功能能力的受损，导致长期炎症阶段无法过渡到增殖阶段。
在糖尿病溃疡组织中，持续的AGE积累和高血糖水平会触发NF-κB等促炎级联反应。同时，负责M2巨噬细胞分化的通路（以STAT6为典型代表）受到持续抑制。这导致M1样巨噬细胞异常增加，以及M2样巨噬细胞募集和功能受损。除了表型失衡，慢性创面中的M2巨噬细胞还表现出有缺陷的胞葬作用——清除凋亡中性粒细胞和坏死组织碎片的能力——这一缺陷进一步放大了局部炎症并形成恶性循环。持续损伤组织的炎症形成了一个自我强化的炎症循环。在这种情况下，创面无法正常愈合，最终变成无法完全闭合的慢性溃疡。
新兴证据强调了代谢功能障碍在维持M1/M2失衡中的作用。糖尿病创面内的巨噬细胞表现出异常的代谢活动：糖酵解持续活跃，而线粒体氧化磷酸化功能失调。这些代谢缺陷将巨噬细胞困在炎症表型中。TNF-α和IL-1β浓度的不断升高驱动NF-κB信号轴的持续过度激活。这一系列分子事件建立了一个难以轻易终止的自我强化炎症循环。
巨噬细胞控制皮肤创面愈合的每一步。因此，将巨噬细胞从促炎（M1样）表型重编程为促修复（M2样）表型并调整局部免疫状态以帮助组织再生的疗法，已成为不愈合慢性溃疡的主要治疗方法。值得注意的是，外源性免疫调节剂——包括特定的天然多糖——已显示出通过靶向上文所述的受体和信号通路来重编程巨噬细胞极化的前景，这构成了后续章节讨论的先进创面敷料的机制基础。
- 3.
免疫调节天然多糖及其创面敷料构建
凭借其优异的生物相容性、可降解特性和固有的调节免疫反应的能力，天然多糖被广泛认为是制造具有多种生物学功能的创面敷料的杰出原材料。多糖构成创面敷料的主要框架，并为组织再生提供机械支持。它们还可以附着在巨噬细胞表面的识别蛋白上，充当生物活性调节剂。这种相互作用平衡了创面中的免疫条件，并引导巨噬细胞转变为修复型M2细胞。我们可以根据其分子组成，重点关注单糖组分和糖单元连接方式，将推动巨噬细胞趋向修复友好型M2型的天然多糖分为两大类。一类含有甘露糖或甘露糖样片段，另一类不含。这些多糖可以配制成各种创面护理产品，包括水凝胶、海绵、纤维片和微针，这些产品在急性创面、慢性溃疡和组织再生模型中已显示出功效。
3.1. 基于操作性标准归类为含甘露糖的多糖
含有甘露糖或甘露糖样单元的多糖在调节巨噬细胞表型方面具有独特优势，主要是作为甘露糖受体（MR，CD206）或其他识别甘露糖的C型凝集素受体（如SIGNR1）的配体。需要注意的是，将给定多糖纳入此类别是由双重标准操作性地决定的：（i）甘露糖占总单糖的比例≥20%，以及（ii）免疫调节活性特异性地通过识别甘露糖的受体（如MR）介导。该定义明确排除了像Dectin-1这样的C型凝集素，它们识别β-葡聚糖主链而非甘露糖基序，尽管它们属于同一受体超家族。
对于下文讨论的每种多糖，受体结合证据被分类为直接（由结合测定、受体敲低或阻断实验支持）或间接（由表型相关性或通路抑制推断）。后者不能建立明确的因果关系。
然而，严格应用此阈值受机制细微差别的影响。对于甘露糖含量接近但未达到20%临界值的边缘情况，仅当甘露糖残基位于溶剂暴露的侧链上，并证明对MR具有空间可及性，且得到直接受体结合证据支持时，纳入才是合理的。此类例外被明确标记为“机制边缘情况”，以防止分类错误。这种细致的方法确保了分类在结构上保持基础，同时容纳生物学相关的例外情况。
与典型的高甘露糖葡甘聚糖和机制边缘情况GLP不同，LBP仅含有微量甘露糖（5-10 mol%），没有MR依赖性免疫调节。其促进M2极化的能力源于复杂的阿拉伯半乳聚糖分支，这些分支负向调节NF-κB/MAPK炎症通路，而非甘露糖介导的受体识别。
3.1.1. 魔芋葡甘聚糖
作为一种水溶性中性乙酰化葡甘聚糖，KGM是从魔芋块茎组织中分离出来的。β-1,4糖苷键连接D-葡萄糖和D-甘露糖以构建KGM的主分子链。通过两种键合模式引入次要结构分支：甘露糖残基C-3位上的β-1,3键，以及锚定额外葡萄糖基侧段的β-1,6键。魔芋品系和提取方案的差异改变了甘露糖/葡萄糖摩尔比，该比值在1.5:1至2:1之间波动，在大多数样品中达到平均值1.6:1。乙酰基在每个糖残基的C-6碳上进行随机取代，取代频率为每9至19个糖单元一个乙酰基。这些乙酰修饰显著影响KGM的溶解度、链构象和凝胶化特性。
魔芋葡甘聚糖寡糖（KMOS）是KGM的分解片段，依赖SIGNR1信号转导来抑制肠道组织内的炎症反应（仅作为保守受体信号传导的机制佐证）。由磷酸化c-Raf(S338)、磷酸化p65(S276)和乙酰化p65(K310)组成的信号级联被KMOS触发，重塑巨噬细胞表型并促进促炎巨噬细胞中的M2样表型转变。
KGM作为水凝胶创面敷料材料已被广泛研究，利用其调节局部免疫活性的能力。一种典型的复合材料将KGM与白及多糖（BSP）混合，并使用1,4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE）作为交联剂。与仅KGM的水凝胶相比，这种混合材料表现出更大的吸水量、增强的机械强度（最大拉伸应力：6.6 kPa）和优异的组织粘附性。体外研究表明，这种复合水凝胶减缓了TNF-α/NF-κB炎症通路，并提高了IL-10（一种减少炎症的分子）的产生。这两种效应共同减轻了炎症损伤，并帮助受损皮肤组织更快再生。在该复合系统中，KGM和BSP均作为免疫调节剂协同作用，而交联网络主要作为结构支架。
此外，研究人员开发了一种简单的两步制备工艺来生产混合KGM和银纳米颗粒（KGM/AgNP）的多孔海绵复合材料。这种多孔敷料材料吸收并锁定大量水分，表现出良好的机械性能，并能强烈抑制细菌生长。在实验动物上测试时，该复合材料通过刺激成纤维细胞增殖和驱动完全上皮层重建来加速创面恢复。在此，KGM基质提供多孔结构支架并有助于免疫调节，而AgNP作为抗菌成分。
此外，在小鼠全层皮肤创面试验中，乙酰化魔芋葡甘聚糖（AceKGM）纤维膜通过刺激上皮再生长、组织重建和胶原蛋白生成，大大缩短了创面恢复时间。这种有益的愈合效果来自材料调节巨噬细胞功能的能力：在AceKGM纤维膜上培养的巨噬细胞释放更多抑制炎症和促进组织再生的细胞因子。这一机制见解为采用AceKGM纤维膜作为免疫调节创面敷料提供了理论依据。
3.1.2. 白及多糖
白及是一种广泛用于传统中药的药用植物。其主要活性物质是一种水溶性中性葡甘聚糖，以下简称BSP。它由D-甘露糖和D-葡萄糖组成，摩尔比约为3:1。D-甘露吡喃糖和D-吡喃葡萄糖残基通过β-1,4键连接以构建聚合物的主要骨架。次要短侧链键合到一部分甘露糖结构单元的C-3位。这种线性且低支化的葡甘聚糖具有良好的成膜、止血和抗炎能力，是创面愈合水凝胶的优良骨架材料。
在小鼠糖尿病溃疡模型中，由BSP、小檗碱和硼砂制成的硼酸盐交联水凝胶在受损皮肤组织中实现了94%的创面闭合。两种核心生物学功能支持这一愈合结果：首先，它消除了超过90%的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌病原体；其次，它减少NO合成，从而减轻炎症损伤。在该系统中，BSP作为主要的免疫调节实体和结构支架，而小檗碱提供抗菌活性。
除了这种化学交联的自愈合系统，BSP、羧甲基壳聚糖（CMCS）和卡波姆940的简单物理混合物在创面管理中有效。这种混合水凝胶形成多孔内部结构，赋予弹性和稳定的保水性，从而能够有效恢复全层皮肤病变。在此，BSP和CMCS共同作为结构支架和免疫调节组分。
3.1.3. 灵芝多糖
GLP是一种高度支化的杂多糖，是灵芝的主要生物活性成分。其单糖组成以葡萄糖（60-70%）为主，其次是甘露糖（10-20%），以及少量半乳糖和阿拉伯糖。中心聚合物框架由β-1,3连接的D-葡聚糖主链组成，葡萄糖或甘露糖残基通过β-1,6糖苷键作为侧段连接。支化度和单糖比例随真菌菌株和提取方法而变化。这种独特的结构使GLP能够与巨噬细胞上的多种模式识别受体结合：β-1,3-葡聚糖主链被Dectin-1识别，而β-1,6连接的甘露糖侧链可被MR访问，从而支持双受体结合。
一种由氧化GLP、羧甲基纤维素（CMC）和海藻酸钠（SA）制成的双网络创面敷料。当应用这种材料时，它降低细胞活性氧（ROS）水平，并减弱受刺激巨噬细胞中的促炎标志物，同时上调M2相关的抗炎标志物。这两种益处的结合减少了炎症，并显著加速了糖尿病皮肤创面的愈合。在该双网络系统中，GLP作为免疫调节剂，而SA和CMC提供结构支架。
Zou等人进一步通过氧化GLP和CMCS之间的席夫碱交联，开发了一系列无交联剂的GLP基水凝胶（G-GLP）。优化后的水凝胶表现出可调的机械性能、良好的溶胀-降解行为和良好的细胞相容性。它有效清除细胞内ROS，下调LPS刺激巨噬细胞中的M1生物标志物CD86，并上调M2标志物CD206。体内研究证实，该水凝胶通过减轻炎症、促进血管生成和胶原蛋白沉积加速了全层皮肤创面愈合，并且在急性出血模型中也表现出优异的止血性能。
随后，使用胱氨酸二盐酸盐作为交联剂连接氧化灵芝多糖（OGLP）和阿魏酸，生成无载体灵芝多糖-阿魏酸纳米颗粒（GFNPs）。由CS和泊洛沙姆组成的热敏壳聚糖-泊洛沙姆聚合物（CPP）水凝胶支架可以同时封装GFNPs和重组人表皮生长因子（rhEGF）。GFNPs提供了强大的ROS清除、M2巨噬细胞诱导和广谱抗菌能力。与rhEGF结合，该复合系统在糖尿病溃疡动物模型中产生协同治疗效果，刺激血管生成并加速组织恢复。在该系统中，GLP衍生的GFNPs作为免疫调节和抗氧化实体，rhEGF作为促血管生成生长因子，而CPP水凝胶作为热响应递送载体。
TiO2-Ag纳米颗粒和GLP生物大分子嵌入外壳，氧化铁纳米颗粒密封在聚己内酯蛋黄-壳结构（YSPs）的内核中。这种多用途颗粒材料通过三针同轴电喷雾技术制造。这些YSPs表现出抗菌、抗氧化和光热效应，在烧伤创面模型中显示出有前景的创面愈合效果。在此，嵌入外壳的GLP提供免疫调节活性，而蛋黄-壳结构作为协同治疗的多隔室递送载体。
3.1.4. 铁皮石斛多糖
铁皮石斛多糖（DOP）是一种典型的高度乙酰化葡甘聚糖，是铁皮石斛的核心生物活性物质。DOPS中甘露糖与葡萄糖的摩尔比为3:1至5:1，甘露糖是主要的单糖。D-甘露吡喃糖和D-吡喃葡萄糖单元通过β-1,4糖苷键连接形成该多糖的主链。乙酰基主要连接在链上甘露糖单元的C-2和C-3位。乙酰化程度显著影响多糖的生物活性。
在非皮肤结肠炎模型中（仅作为代谢重编程的机制佐证），DOPS触发的SENP1-SIRT3信号级联激活抑制巨噬细胞内的糖酵解代谢。这种代谢抑制促进了炎症条件下巨噬细胞向抗炎、M2样状态的表型转变，最终缓解了炎症反应。
动态席夫碱和酰胺键连接氧化海藻酸钠（OSA）和咪唑盐分子，制造了一种一体化离子水凝胶系统。DOP分子依靠静电力固定在该网络内，产生最终的OPP@DOP水凝胶。该材料表现出多种理想特性：良好的生物相容性、强保水能力、良好的组织粘附性、抗氧化能力、导电性，以及对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的显著抑菌效果。持续的DOP释放发挥多种有益的生物学效应。它减少炎症并清除过量ROS，激活AKT通路以促进血管形成，并有利于巨噬细胞从促炎表型向促消退表型重编程。在该一体化系统中，DOP作为主要的免疫调节剂，而OSA-PIL-NH2网络提供结构支架和离子导电特性。总的来说，这些效应加速了皮肤创面愈合。
3.1.5. 芦荟多糖
芦荟多糖的主要生物活性成分是乙酰甘露聚糖。D-甘露吡喃糖残基通过β-1,4键连接，构建了称为乙酰甘露聚糖的乙酰化甘露聚糖的线性分子骨架。乙酰官能团结合在每2-3个糖残基中的一个甘露糖单元的C-6位。含有半乳糖和葡萄糖醛酸的次要侧链段接枝到主链上，甘露糖占总单糖含量的70%以上。乙酰甘露聚糖通过抑制炎症细胞因子和凋亡通路表现出抗糖尿病活性。
将芦荟多糖和胶原蛋白混合，制备一种新型多孔复合创面敷料，缩写为AP-CD。AP-CD给药后，体内可观察到炎症活性抑制、血管生成加速、生长和抗炎因子表达升高以及促炎细胞因子浓度降低。通过单细胞测序，在AP-CD处理的创面组织中可检测到更高百分比的巨噬细胞。在此，芦荟多糖主要作为驱动M2极化的免疫调节剂，而胶原蛋白为组织长入提供结构支架。
采用苯硼酸（PBA）修饰的HA和氧化芦荟多糖（OAP）之间的双重席夫碱交联，制备一种携带藻蓝蛋白功能化FeS纳米颗粒的刺激响应性创面水凝胶，命名为HA-PBA/OAP/FeS@PC。可注射性和自修复能力是该材料的内在特征，同时它能够感知pH、葡萄糖和ROS波动。在660 nm激光照射下，光热转换、芬顿衍生的羟基自由基产生和硫化氢释放被协同激活。这些联合作用在感染性糖尿病创面动物模型中消除细菌并减轻炎症反应。在该多组分水凝胶中，HA和OAP既作为结构支架又作为免疫调节实体发挥双重作用，而FeS@PC纳米颗粒作为光热和化学动力学治疗剂。
此外，由芦荟多糖与聚乙烯醇（PVA）和SA混合、掺入绿色合成AgNPs制成的静电纺纳米纤维片，在烧伤创面模型中表现出均匀的结构、持续的银离子释放、强抗菌活性，并促进血管生成和创面愈合。
3.1.6. 兴仁金线兰多糖X21
多糖X21是从兴仁金线兰中分离出的均一多糖。其长分子骨架由三种糖苷单元组成：→4)-β-D-Galp-(1→、→4)-α-D-Glcp-(1→和→4,6)-α-D-Glcp-(1→，而α-D-Manp封端侧链末端。该聚合物内半乳糖、葡萄糖和甘露糖的摩尔比例约为2.5比1.8。
在非皮肤关节炎模型中（仅机制佐证），当在胶原蛋白触发关节炎的大鼠上测试时，X21重塑了肠道菌群的平衡：它降低了乳杆菌属细菌的比例，并增加了罗斯氏菌属的种群，这进一步提高了短链脂肪酸的产生。
体外和体内研究均表明，X21抑制M1极化并促进M2样抗炎极化。这种调节作用可能依赖于两组分子变化：降低磷酸化p65、IκB、JNK和p38的表达以抑制NF-κB和MAPK信号传导，以及提高磷酸化STAT6以激活JAK/STAT通路。
3.1.7. 美洲大蠊多糖
从美洲大蠊中分离出一种均一多糖，命名为PAP55-3-1。其单糖组分包括葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖和甘露糖（6.5 mol%），摩尔比约为5.2:2.8:1.35:0.65。两种糖苷键构成该多糖的核心框架：葡萄糖残基的α-1,4桥和半乳糖残基的β-1,3键。PAP55-3-1保护线粒体免受过氧化氢触发的氧化损伤。在RAW264.7巨噬细胞中，这种多糖通过抑制M1型分化将免疫平衡转向促消退、M2样状态，从而提供减轻炎症和加速组织再生的双重益处。后续机制研究发现，PAP55-3-1激活己糖胺生物合成途径（HBP）。该信号级联增强HIF-1α蛋白的位点特异性O-GlcNAc修饰，进而提高PPARγ表达并维持稳定的M2巨噬细胞极化。
负载纯化PAP55-3-1的CS薄膜在小鼠皮肤创面模型上进行了测试。应用这种生物材料后观察到皮肤病变修复的显著改善。CS和从美洲大蠊分离的多糖残留物共同配制，制成美洲大蠊残留多糖-壳聚糖复合膜（PAPCF）。PAPCF可以验证良好的生物相容性、抑菌性能和抗氧化能力。它加速创面收缩和胶原蛋白积累，从而促进皮肤病变从炎症阶段向修复增殖阶段的转变。在该复合膜中，CS主要作为具有辅助抗菌作用的结构支架，而美洲大蠊残留多糖（PAP）作为驱动抗炎反应的主要免疫调节组分。
3.1.8. 裂褶菌多糖
从裂褶菌中提取的多糖的F2组分是一种超支化甘露聚糖，含有55.2 mol%甘露糖、28.7 mol%葡萄糖和少量半乳糖。葡萄糖和半乳糖形成该多糖每个侧链的末端片段。分支结构源于（1→2,3）连接的甘露吡喃糖单元，长中心链由（1→3）键连接的甘露吡喃糖残基组成。RAW264.7巨噬细胞分泌NO和各种细胞因子是由NF-κB和MAPK通路的同时激活驱动的。当多糖与CR-3和TLR-4受体结合以触发细胞活化时，这整个信号级联开始。
3.1.9. 含甘露糖多糖的总结评论
总的来说，含甘露糖多糖主要通过靶向巨噬细胞表面的C型凝集素受体（MR、Dectin-1、SIGNR1）发挥抗炎/M2极化活性，但其下游信号通路和功能效力差异显著。对于线性葡甘聚糖（KGM、BSP、DO
