《Nutrients》：Tryptophan Metabolism in Digestive and Extra-Digestive Diseases: Mechanisms, Clinical Implications, and Therapeutic Perspectives
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色氨酸（Trp）代谢处于营养、肠道微生物群、黏膜免疫学和全身性炎症的交汇点——这些过程在许多胃肠道及胃肠道外疾病中发挥关键作用。Trp是一种通过膳食摄入获得的人体必需氨基酸。除参与蛋白质合成外，它还通过三条主要途径被代谢：犬尿氨酸途径、血清素/褪黑素途径以及肠
色氨酸（Trp）代谢处于营养、肠道微生物群、黏膜免疫学和全身性炎症的交汇点——这些过程在许多胃肠道及胃肠道外疾病中发挥关键作用。Trp是一种通过膳食摄入获得的人体必需氨基酸。除参与蛋白质合成外，它还通过三条主要途径被代谢：犬尿氨酸途径、血清素/褪黑素途径以及肠道中生成吲哚及相关衍生物的微生物代谢途径。犬尿氨酸途径是Trp降解的主要途径，并与炎症信号传导密切相关。血清素途径对胃肠道生理尤其重要，影响运动、分泌和内脏敏感性。与此同时，微生物Trp代谢产生的代谢物可调节上皮屏障完整性、调节黏膜免疫应答，并参与肠–器官轴的通讯。在不同疾病状态下，可观察到若干反复出现的模式。炎症状态常通过增加IDO1或TDO活性使Trp代谢转向犬尿氨酸途径，导致犬尿氨酸代谢物及犬尿氨酸/色氨酸（Kyn/Trp）比值发生变化。同时，微生物吲哚衍生物产生减少可能损害芳烃受体信号传导，并削弱屏障保护性和免疫调节机制。血清素途径的改变也与胃肠道运动和肠–脑通讯紊乱相关。综上所述，这些观察结果凸显Trp代谢是理解健康和疾病状态下饮食、微生物群与宿主反应之间相互作用的重要框架。然而，需要明确指出的是，目前现有证据大多仍为关联性证据或主要来源于临床前模型。本叙述性综述基于从主要生物医学数据库（如PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science）检索的文献，旨在提供Trp代谢在疾病病理生理学中现有知识的最新综合。此外，虽然研究人员强调了潜在的转化应用——如拟议的生物标志物开发和靶向治疗策略——但这些观点已被适度调整，以承认迄今已确立的临床验证水平有限。
1. 引言
色氨酸（Trp）是一种经膳食摄入的必需氨基酸，主要通过犬尿氨酸途径、血清素/褪黑素途径及肠道微生物吲哚代谢途径发挥作用，影响上皮屏障完整性、黏膜与全身免疫、胃肠运动、神经免疫信号及宿主-微生物群串扰。其失调与多种消化系统及消化外疾病相关，后者涵盖心脏代谢、肾脏、神经精神、神经退行性及系统性自身免疫和炎症性疾病。本综述采用跨学科整合视角，聚焦于具有充分多组学与转化证据的代表性疾病，将Trp代谢视为统一的病理生理学轴心。
2. 综述方法
本综述为叙述性综述，检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，使用"色氨酸"、"犬尿氨酸"、"血清素"、"褪黑素"、"吲哚"、"微生物群"、"芳烃受体"及疾病特异性术语的布尔组合。主要检索时间范围为2010年1月至2026年6月，最终更新检索于2026年6月20日。纳入标准包括同行评审的体外机制研究、体内动物模型、临床试验及多组学分析，排除非同行评审预印本、无全文会议摘要及缺乏机制数据的个案报告。对于矛盾证据，同时报告双方观点并结合实验模型、基线微生物组成、疾病阶段及代谢组学方法差异进行情境化讨论。
3. 生理条件下的色氨酸生物学
3.1 膳食摄入、吸收与全身转运
L-色氨酸是唯一含吲哚环的蛋白源性氨基酸，完全依赖膳食摄入。主要经小肠中性氨基酸转运系统B0AT1（SLC6A19）吸收，并经LAT1、LAT2和TAT1等基底外侧转运体进入循环。血浆中约80–90%的Trp与白蛋白结合，游离部分可供组织摄取，包括跨血脑屏障转运。
3.2 色氨酸代谢分流决定因素
生理条件下，膳食摄入、肠道吸收和微生物群组成主要影响底物可用性和微生物吲哚衍生物生成；炎症时细胞因子驱动的IDO1激活将Trp从血清素和微生物途径转向犬尿氨酸生成；应激相关内分泌信号可放大此转变，而体力活动可使犬尿氨酸代谢转向神经保护性分支。膳食纤维丰富的模式有利于吲哚产生菌网络，高脂炎症状态则可增强犬尿氨酸分流。宿主遗传学和微量营养素（如维生素B
6）状态亦可调节酶活性和代谢物平衡。
3.3 血清素途径
约1–5%的Trp经血清素途径代谢，体内约95%的5-羟色胺（5-HT）在胃肠道合成，主要由肠嗜铬（EC）细胞经色氨酸羟化酶1（TPH1）催化生成5-羟色氨酸（5-HTP）后脱羧形成。5-HT调节胃肠运动、分泌和内脏感觉，并通过血清素再摄取转运体（SERT）被邻近上皮细胞和血小板摄取储存。在中枢神经系统，5-HT由中缝核神经元经色氨酸羟化酶2（TPH2）合成，调节情绪、食欲、睡眠和认知。
3.4 褪黑素途径
褪黑素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）由松果体在严格昼夜节律控制下经血清素依赖性途径合成，关键限速酶为芳基烷基胺N-乙酰转移酶（AANAT），随后由羟基吲哚O-甲基转移酶（ASMT/HIOMT）催化O-甲基化。除调节睡眠-觉醒周期和光周期同步外，褪黑素还通过直接清除活性氧/活性氮（ROS/RNS）及转录上调超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等发挥广谱抗氧化和细胞保护作用。
3.5 犬尿氨酸途径
犬尿氨酸途径是Trp分解代谢的主要途径，降解超过95%的Trp。限速酶包括主要在肝脏表达、调节全身Trp水平的色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），以及受干扰素-γ（IFN-γ）等促炎细胞因子强诱导的吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）。Kyn/Trp比值常作为全身性炎症标志物，但需结合TDO活性、膳食Trp可用性、肝肾功能及分析条件综合解读，且血清、血浆、粪便、组织和脑脊液浓度不可直接互换。该途径产生犬尿喹啉酸（Kyna，神经保护性NMDA受体拮抗剂）和喹啉酸（QUIN，神经毒性NMDA受体激动剂）。IDO介导的Trp耗竭可抑制T细胞增殖并诱导免疫耐受，但也被肿瘤用于免疫逃逸。KP激活并非静态或统一特征，其变化高度依赖疾病分期、组织微环境和治疗状态。
4. 消化系统疾病中的色氨酸代谢
4.1 炎症性肠病
炎症性肠病（IBD）患者存在Trp转运体B0AT1和TAT1表达降低，循环Trp水平下降而粪便Trp升高。活动期溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者IDO1和犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）表达升高，Kyna水平升高，Kyn/Trp比值升高，但临床缓解或生物制剂治疗后常恢复正常或显著改变，提示该比值为动态炎症负担标志物。IBD患者微生物群组成改变（Firmicutes减少、Proteobacteria增加），产吲哚衍生物（如吲哚-3-丙酸IPA和吲哚-3-乙酸IAA）的有益菌减少，削弱芳烃受体（AhR）介导的屏障保护和免疫调节。乳杆菌产生的吲哚-3-乳酸（ILA）作为交叉喂养代谢物支持其他产吲哚微生物生长。膳食L-色氨酸可增加结肠调节性T（Treg）细胞数量。补充黄尿酸（XANA）和Kyna可通过AhR激活减轻结肠炎严重程度，促进肠上皮细胞增殖和组织修复。
4.2 肠易激综合征
腹泻型肠易激综合征（IBS-D）与血清素途径活性增加相关，便秘型（IBS-C）则与犬尿氨酸途径活跃相关。IBS-D患者粪便色胺水平升高，激活上皮5-HT
4受体，增强液体分泌并加速肠道转运。IBS患者心理共病与色氨酸代谢改变及特定菌群（如Roseburia inulinivorans和Clostridium nexile）相关。益生菌长双歧杆菌NCC300可通过增加血浆L-色氨酸和N-乙酰化色氨酸等代谢物改善IBS患者的焦虑和抑郁症状。
4.3 乳糜泻
乳糜泻（CeD）患者血浆Trp水平降低，Kyn/Trp比值升高，IDO在十二指肠黏膜炎症性单核细胞和树突状细胞中高表达，并与TGF-β和IL-10表达增加相关。Trp联合视黄醇（Ret）可增加成熟树突状细胞抗炎细胞因子TGF-β和IL-10分泌，抑制TNF-α和IL-12产生，并通过下调NF-κB信号、上调RALDH2、IDO和PD-L1表达发挥抗炎作用。富含Trp的饮食可重塑微生物群，增加乳杆菌等产AhR配体菌群，提高AhR激动剂浓度并降低犬尿氨酸水平，改善绒毛/隐窝比值、降低上皮内淋巴细胞（IEL）计数和肠道通透性。
4.4 结直肠癌
结直肠癌（CRC）肿瘤微环境中IDO1经常过表达，通过局部耗竭Trp抑制增殖中的抗肿瘤效应T细胞，导致其失能和凋亡。犬尿氨酸（Kyn）作为"肿瘤代谢物"促进肿瘤细胞存活和侵袭，并通过激活AhR驱动免疫耐受性微环境，促进免疫抑制性Treg分化和M2巨噬细胞极化。KP过度激活与CRC患者预后不良、肿瘤分期进展和免疫逃逸密切相关，IDO1及KP成分已成为新型癌症免疫治疗的重要靶点。
4.5 胃轻瘫
5-HT是调节胃肠运动最重要的信号分子，由EC细胞经TPH1催化合成，通过激活肠神经元5-HT
4等受体启动蠕动和分泌反射。胃轻瘫以胃排空延迟为特征，5-HT缺乏与胃排空延迟直接相关。促动力药物常为5-HT
4受体激动剂；健康志愿者急性色氨酸耗竭实验证实，Trp缺乏可降低5-HT可用性并显著减慢胃排空，模拟胃轻瘫状态。
4.6 小肠细菌过度生长
小肠细菌过度生长（SIBO）中，小肠内过量细菌与宿主竞争Trp，减少其吸收及用于5-HT合成的可用性。2021年一项初步研究提示，Trp血清素途径失调可能影响SIBO的临床表现，有助于区分腹泻为主和便秘为主亚型，并提议尿5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）作为该代谢紊乱的非侵入性标志物。
5. 心脏代谢和肾脏疾病中的色氨酸代谢
5.1 肝脏疾病：MASLD、MASH、肝硬化和肝性脑病
高脂饮食可增加肠道来源5-HT，经门静脉到达肝脏，通过HTR2A等血清素受体促进肝脂肪变性；抑制肠道来源5-HT合成可改善肝脂肪变性。MASLD进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）时，慢性炎症上调IDO1，使Trp代谢从5-HT途径转向KP，Kyn/Trp比值升高与MASH严重程度和肝纤维化相关。肝硬化时肝脏清除能力下降，神经毒性KP
