《International Journal of Molecular Sciences》：Effects of Exercise Training on Experimental Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis
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慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）通过氧化应激、慢性炎症、细胞凋亡和代谢紊乱的复杂相互作用促进进行性肾功能障碍。本系统评价与Meta分析旨在评估运动训练对CKD大鼠模型中系统性适应以及组织特异性肾脏和肌肉机制的影响。依据《系统
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）通过氧化应激、慢性炎症、细胞凋亡和代谢紊乱的复杂相互作用促进进行性肾功能障碍。本系统评价与Meta分析旨在评估运动训练对CKD大鼠模型中系统性适应以及组织特异性肾脏和肌肉机制的影响。依据《系统评价和Meta分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）2020指南，研究人员检索了PubMed、Embase和Web of Science中2000年至2026年的文献。在1287条记录中，11项研究被纳入系统评价，其中8项研究被纳入Meta分析。研究人员使用动物实验数据系统评价与Meta分析的协作方法（Collaborative Approach to Meta-Analysis and Review of Animal Data from Experimental Studies, CAMARADES）核查表评估方法学质量，得分范围为5至7分（满分10分）。运动干预包括抗阻训练、跑台跑步、有氧运动和爬轮运动。运动训练增强了内皮功能并改善了代谢稳态，同时通过增强内源性抗氧化防御减弱了活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成和脂质过氧化。氧化还原平衡的恢复抑制了核因子kappa B（nuclear factor kappa B, NF-κB）以及含NOD-、LRR-和pyrin结构域蛋白3（NOD-, LRR-, and pyrin domain-containing protein 3, NLRP3）炎症小体信号通路，导致促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子-alpha（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）、白细胞介素-1 beta（interleukin-1 beta, IL-1β）和白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）减少。这些效应随后减轻了线粒体功能障碍、半胱天冬酶激活和凋亡相关信号传导，从而保护了肾细胞活力。这些适应性变化转化为显著的组织病理学保护，其特征为炎症细胞浸润、肾小球硬化、肾小管变性和细胞外基质沉积减少。肾脏微结构的保存有助于改善滤过能力和整体肾功能。此外，运动通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1-alpha（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha, PGC-1α）/线粒体转录因子A（transcription factor A, mitochondrial, TFAM）通路，促进骨骼肌线粒体生物合成和合成代谢信号，增强蛋白质合成并减轻CKD相关的肌肉消耗，从而有助于组织层面的保护和全身生理功能的改善。
1. 引言
慢性肾脏病（CKD）是一种进行性疾病，特征为持续性肾脏结构和功能异常，导致肾小球滤过率降低以及体液、电解质、代谢和内分泌稳态受损。随着肾功能下降，尿素和肌酐等代谢废物在循环中蓄积，引发广泛的全身并发症。CKD影响全球约10%的人口，已成为全球主要死亡原因之一。在亚洲，CKD患病率从1990年的2.024亿例增至2019年的4.312亿例，翻了一倍以上。尽管CKD传统上以肾功能障碍定义，但目前已被广泛认为是一种累及几乎所有器官系统的多系统疾病。
除肾小球滤过率（GFR）降低外，CKD常导致蛋白尿、贫血、血脂异常、矿物质和骨代谢紊乱、高血压、代谢性酸中毒、骨骼肌萎缩、内皮功能障碍和体力活动能力受损。这些并发症显著增加残疾和死亡风险，凸显了针对肾脏损伤和全身功能障碍的治疗策略的必要性。CKD病理生理学涉及多种因素，包括相互关联的过程，促进进行性肾单位丢失。由糖尿病、高血压、毒素、自身免疫性疾病或肾单位减少引起的初始损伤会触发肾小球高压、肾小管功能障碍、炎症、细胞凋亡和纤维化。随着时间的推移，这些病理反应促进肾小球硬化、肾小管萎缩、肾小管间质纤维化和肾脏结构的不可逆破坏，最终导致肾功能进行性丧失。
在CKD进展的主要驱动因素中，氧化应激被认为尤为重要。当活性氧（ROS）生成超过内源性抗氧化防御系统能力时，即发生氧化应激。在CKD中，线粒体功能障碍、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活化、黄嘌呤氧化酶活性和尿毒症毒素滞留显著增加ROS产生。过量ROS会损害脂质、蛋白质和DNA，损害一氧化氮（NO）生物利用度，并加剧内皮和微血管功能障碍。同时，超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和总硫醇储备等抗氧化防御系统常常减弱，进一步加重细胞损伤。慢性低度炎症与氧化应激途径密切相互作用。循环和组织中升高的肿瘤坏死因子-alpha（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1 beta（IL-1β）、转化生长因子-beta（TGF-β）、干扰素-gamma（IFN-γ）及其他炎症介质促进白细胞募集、成纤维细胞活化、胶原沉积和血管功能障碍。通过核因子kappa B（NF-κB）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Toll样受体和炎症小体激活等通路的持续炎症信号进一步加速肾脏纤维化和全身分解代谢。总之，氧化应激和炎症形成一个自我延续的循环，驱动CKD进展。
除肾脏损伤外，CKD深刻影响骨骼肌结构和功能。肌肉萎缩、无力、线粒体生物合成减少、能量代谢受损、运动耐量降低和肌肉减少症在患者和实验性CKD模型中均常见。这些异常由炎症、胰岛素抵抗、代谢性酸中毒、不活动和MuRF-1、Atrogin-1及肌肉生长抑制素信号等蛋白水解途径的激活介导。肌肉质量和身体功能的丧失显著恶化生活质量，并与CKD人群死亡率独立相关。运动训练是一种有前景的非药物干预措施，具有潜在的肾脏保护、抗炎、抗氧化、心血管和合成代谢作用。定期体育活动可改善内皮功能、血压调节、胰岛素敏感性、线粒体效率、肌肉力量和有氧能力。在临床CKD人群中，结构化运动计划与功能状态改善、炎症减轻和更好的健康相关生活质量相关。使用跑台跑步、游泳、自主跑轮和抗阻爬梯的实验研究进一步证明了血清尿素、肌酐、血尿素氮（BUN）、蛋白尿、氧化损伤、炎症细胞因子、纤维化和细胞凋亡的减少，同时GFR、肌肉功能、身体成分和肾脏结构保存得到改善。
尽管有这些令人鼓舞的发现，文献仍存在异质性。动物种类、CKD诱导方法、运动方式、训练强度、单次持续时间、干预时长和结局指标的差异使得难以就运动在实验性CKD中的疗效得出确切结论。此外，尽管大量实验研究证明了运动的潜在益处，但对运动训练对肾脏参数、氧化应激生物标志物、炎症介质和组织特异性结局的综合效应的全面综合仍然有限。因此，本系统评价旨在批判性地评估和综合运动训练对实验性CKD动物模型中肾功能参数、氧化应激标志物、炎症生物标志物和组织特异性结局的影响，以更好地阐明潜在机制并为未来治疗策略提供信息。
2. 方法
系统评价与Meta分析按照PRISMA指南进行，并在国际注册系统评价与Meta分析方案平台（INPLASY）注册。系统检索了PubMed、Web of Science和EMBASE三个数据库，时间跨度为2000年至2026年。资格标准根据PICOS框架定义，纳入通过手术、化学或遗传方法诱导的CKD大鼠或小鼠模型研究。干预措施包括有氧运动、间歇运动和抗阻训练等结构化运动方案，最短持续时间为三周。对照组为未接受任何运动干预的久坐CKD动物。主要结局包括肾功能、氧化应激、细胞凋亡、炎症和分子信号通路以及肾脏组织病理学。次要结局包括体重、肾脏重量、收缩压、肌肉质量、握力等全身生理和肌肉参数。两名评审员独立筛选研究并提取数据。使用CAMARADES 10项核查表评估偏倚风险，11项纳入研究的评分范围为5至7分。统计分析使用Review Manager 5.4.1版进行，采用随机效应模型计算标准化均值差（SMD）及95%置信区间（CI）。
3. 结果
初步数据库检索共识别出1287条记录。去重后，942项研究进入标题和摘要筛选。经过筛选，203篇文章被评估合格性，最终11项研究被纳入系统评价，其中8项符合Meta分析条件。生物样本用于评估各种生物标志物：血清和血浆用于评估肾功能、代谢、氧化应激和炎症标志物；全血用于血液学评估；尿液用于评估肾脏排泄功能和蛋白丢失；肾脏组织和匀浆用于评估器官特异性氧化应激、抗氧化防御、炎症信号和纤维化通路；肾脏皮质组织用于评估线粒体和凋亡生物标志物；骨骼肌组织用于评估肌肉萎缩、再生和线粒体生物合成相关标志物。肾脏组织切片用于直接评估肾脏结构性损伤和组织病理学改变。
关于运动对系统性结局的影响，大多数研究报告运动干预后BUN和蛋白尿显著降低。然而，血清尿素和肌酐的结果不太一致。运动还改善了GFR并降低了肾脏重量与体重比。运动对血压、血脂、乳酸水平和电解质平衡产生了有利调节。运动干预一致地改善了氧化平衡，增加了SOD水平，降低了MDA和TBARS浓度。运动还减少了循环促炎细胞因子。
关于组织特异性结局，运动训练一致地减弱了肾脏和骨骼肌中的氧化应激异常，减少了ROS生成和氧化损伤，同时改善了抗氧化防御。运动通常对抗CKD引起的肾脏炎症和分子信号异常，增加抗炎细胞因子并减少促炎标志物。运动在肾脏和骨骼肌中均显示出抗凋亡作用。组织病理学发现一致表明，运动对CKD引起的肾脏结构性损伤如纤维化、肾小球硬化和肾小管损伤具有保护作用。在肌肉方面，运动总体上改善了CKD相关的肌肉萎缩和功能损害，增加了肌肉力量和质量，并恢复了线粒体功能，但效果因运动方案而异。
主要Meta分析显示，运动对肾脏生物标志物具有差异化效应。BUN的合并分析显示运动组相比CKD对照组非显著性降低，且异质性非常高。血清尿素的Meta分析显示运动组显著降低，且异质性极小。血清肌酐的合并分析显示运动组显著降低，且方向一致。按运动时间进行的BUN亚组分析显示，60分钟运动与BUN显著降低相关，而30分钟运动则未观察到统计学显著效应。关于氧化应激标志物的Meta分析显示，运动干预显著增加了SOD水平，显著降低了MDA和TBARS水平，显著降低了超氧化物生成，对过氧化氢酶活性无显著影响，并显著降低了蛋白质羰基水平。
4. 讨论
本综述表明，实验性CKD在大鼠中诱导广泛的系统和组织特异性功能障碍，包括进行性肾功能损害、氧化应激、炎症、细胞凋亡和肌肉萎缩。主要发现是，有氧和抗阻运动干预在这些领域中均发挥主要的保护作用，但效应的大小和一致性因结局类型和疾病严重程度而异。最显著的获益体现在氧化应激减轻、炎症调节和肾脏组织病理学保存方面，而肾脏生化标志物和肌肉结构性结局表现出更大的变异性。运动干预相对一致地降低了BUN和蛋白尿，表明改善了肾脏排泄功能和肾小球通透性。血清肌酐和尿素则表现出异质性反应，这可能反映了CKD严重程度和残余肾单位质量的差异，表明运动可能优先改善肾功能方面的指标，而对进行性结构性损伤的作用有限。这一解释得到了肾脏功能参数的支持。运动对氧化应激的调节是纳入研究中最一致的发现之一。与氧化应激密切相关的是，CKD模型中凋亡通路显著激活，而运动干预减弱了这些凋亡反应。组织病理学发现进一步支持了运动的结构保护作用。运动还展示了对炎症和分子信号通路的一致调节作用。肌肉发现进一步表明，CKD诱导肌肉萎缩，而运动干预一致地改善了肌肉力量、线粒体功能和合成代谢信号。纳入研究的方法学质量为中等水平，重要缺陷包括分配隐藏缺失、结局评估未设盲和缺乏样本量计算。因此，尽管观察到的保护效应方向一致，但这些发现应被视为有希望而非决定性的。临床意义方面，运动可能作为多学科CKD管理的一部分，但证据完全来自动物模型，不应解释为运动能预防或逆转人类CKD进展的证据。局限性包括CKD模型高度异质、运动干预差异大、方法学异质性、样本量小、主要来自雄性啮齿动物模型、语言和发表偏倚等。未来研究应优先将临床前发现转化为设计良好的临床试验。
5. 结论
运动在实验性CKD中发挥多层次保护作用，最一致的获益体现在氧化应激减轻、炎症缓解和肾脏结构保存方面。然而，肾脏生化标志物和肌肉结构性结局的变异性表明，运动主要减缓疾病进展而非逆转晚期肾脏损伤。总体而言，这些发现支持运动作为CKD管理中一种有前景的辅助治疗策略的潜在作用。
6. 患者友好总结
CKD不仅影响肾脏，还会影响肌肉以及身体控制炎症和氧化应激的能力。在实验性动物研究中，规律运动通常改善了多项这些问题，包括肾脏损伤标志物、炎症、氧化应激和肌肉功能。这些发现表明运动可能对CKD具有保护作用；然而，由于证据来自动物研究，目前尚不能得出结论认为运动会预防人类肾脏疾病进展。因此，运动应在标准医疗护理之外个体化应用，而非替代标准医疗护理。
