《International Journal of Molecular Sciences》：From Molecular Mechanisms to Clinical Strategies: A Comprehensive Overview of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD)
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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），已成为全球最常见的慢性肝病之一，是与代谢综合征、肥胖和2型糖尿病（T2DM）密切相关的重大全球健康挑战。该疾病具有多系统受累的特点，由复杂的多因素机制驱动，包括胰岛素抵抗、脂毒
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），已成为全球最常见的慢性肝病之一，是与代谢综合征、肥胖和2型糖尿病（T2DM）密切相关的重大全球健康挑战。该疾病具有多系统受累的特点，由复杂的多因素机制驱动，包括胰岛素抵抗、脂毒性、线粒体功能障碍、遗传易感性和肠-肝轴改变。尽管肝活检仍是金标准，但非侵入性标志物和先进影像学方法对早期风险分层至关重要。此外，虽然肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）等肝脏相关并发症意义重大，但心血管疾病仍是MASLD患者死亡的首要原因。当前管理策略主要依赖生活方式干预、靶向药物治疗（如吡格列酮、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂）及新型实验性疗法。因此，MASLD需要多学科协作，强调早期诊断、风险分层以及对肝脏和肝外表现的综合治疗。
2. 疾病进展与临床结局
MASLD通常无症状或仅表现为疲劳和右上腹不适等非特异性症状，导致诊断延迟，常在评估合并代谢紊乱时偶然发现。与预期相反，心血管疾病是MASLD患者的主要死亡原因，凸显了脂肪变性驱动的内皮功能障碍对全身的深远影响。流行病学数据显示，在全因死亡率为12.60/1000人年（PY）的背景下，合并的心脏特异性死亡率为4.20/1000 PY。肝外恶性肿瘤是第二大常见死亡原因（2.83/1000 PY），其次是肝脏相关并发症（0.92/1000 PY），包括失代偿期肝硬化和肝细胞癌。从单纯脂肪变性进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和纤维化的过程具有高度变异性，加速因素包括高龄、内脏型肥胖和2型糖尿病（T2DM）。遗传变异，特别是PNPLA3 I148M，是独立驱动因素，而激素状态显著调节该风险，绝经前女性较男性易感性低，但绝经相关的雌激素水平下降显著加速疾病进展。
该疾病形成一个动态谱系，单纯脂肪变性在10–20%的病例中进展为MASH，引发气球样变性、脂毒性和实质损伤。持续性炎症激活肝星状细胞，导致细胞外基质沉积，组织学纤维化分期是生存的主要预后因素。进行性纤维化不可避免地导致肝硬化、器官结构扭曲和门静脉高压并发症。特别值得注意的是肝细胞癌悖论，脂毒性和系统性代谢失调常在非肝硬化肝脏中诱导肿瘤发生，与HCV感染或酒精性肝病不同，这使临床监测复杂化。
命名变化反映了该疾病的多系统性质。脂肪变性肝脏作为活跃的内分泌器官，释放促炎细胞因子、肝因子和促凝因子。它与T2DM存在强烈的双向关系，由外周胰岛素抵抗驱动，两者相互加速进展。此外，脂肪变性环境加剧动脉粥样硬化，通过内皮功能障碍和血脂异常显著增加心血管事件风险。因此，该疾病被广泛认为是代谢综合征的肝脏组分。
最终，慢性低度炎症和胰岛素抵抗将MASLD与一系列肝外疾病联系起来。它是慢性肾病的独立危险因素，并与阻塞性睡眠呼吸暂停密切相关，缺氧发作加速纤维化。它还与多囊卵巢综合征和性腺疾病相关，以及较高的肝外恶性肿瘤发生率，特别是结直肠癌和女性乳腺癌，强调跨学科患者监测的必要性。
3. 发病机制
MASLD的发生发展是复杂且多因素的。第一个发病模型是"二次打击假说"，第一次打击涉及肝细胞内脂质蓄积，第二次打击包括触发炎症和肝细胞损伤的因素，最终导致肝纤维化。随着时间推移，该模型被"多重打击假说"取代，代谢、炎症、遗传和环境机制相互作用并相互增强，驱动疾病进展。发病机制通常始于肥胖诱导的脂肪组织功能障碍和早期胰岛素抵抗，共同驱动血管生成受损、局部缺氧、全身胰岛素抵抗恶化和纤维化通路激活。高胰岛素血症促进游离脂肪酸释放并激活肝脏核因子κB炎症信号，导致肝细胞内毒性脂质代谢物蓄积。过量游离脂肪酸进一步加剧骨骼肌胰岛素抵抗并促进肝脏从头脂肪生成。循环游离脂肪酸是MASLD晚期纤维化的独立预后因素。进行性脂肪组织功能障碍还促进巨噬细胞浸润和促炎细胞因子产生增加，特别是肿瘤坏死因子α。肿瘤坏死因子α激活丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶通路，并通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A系统增强脂解，导致脂滴包被蛋白磷酸化和游离脂肪酸释放增加。内脏脂肪细胞还分泌白细胞介素-6，通过激活c-Jun N末端激酶1和细胞因子信号传导抑制因子3诱导胰岛素抵抗。游离脂肪酸过量流入肝细胞导致线粒体过载和功能障碍。最初β-氧化增强，导致呼吸链内电子泄漏增加和活性氧产生增多，氧化应激损伤线粒体膜和肝细胞结构。后期β-氧化受损导致进一步脂质蓄积、炎症加剧和胰岛素抵抗恶化。脂质过氧化产物激活肝星状细胞，启动纤维化过程。肠-肝轴是MASLD发病机制的重要组成部分。肠道菌群失调和肠道屏障通透性增加促进脂多糖易位进入门脉循环，脂多糖激活Toll样受体4，诱导涉及分化簇14和脂多糖结合蛋白的炎症反应。肠道菌群还影响与肝细胞功能相关的关键代谢通路。胆碱缺乏部分源于其被细菌转化为甲胺，导致磷脂酰胆碱合成减少和S-腺苷甲硫氨酸通路紊乱，从而促进肝脂肪变性发展。此外，苯丙氨酸被细菌代谢为苯乙酸与MASH发展相关，苯乙酸本身可能作为该疾病表型具有高预测价值的生物标志物。
4. 诊断与疾病严重程度评估
评估肝损伤的初始生化标志物基于丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）的测量。MASLD患者中转氨酶活性可能轻度至中度升高，但在某些情况下保持在正常范围内。ALT主要定位于肝细胞胞质，是肝细胞损伤和肝脂肪变性的敏感标志物，而AST的相对优势（存在于胞质和线粒体）可能提示更晚期的肝损伤。GGT活性常随MASLD进展而增加，并与氧化应激相关。
5. 非侵入性纤维化评估评分
纤维化-4（FIB-4）指数是一种广泛使用的非侵入性评分系统，基于年龄、ALT、AST和血小板计数。FIB-4值<1.30具有高阴性预测值，>2.67提示晚期纤维化高风险。65岁以上患者建议调整临界值（如>2.0）以减少假阳性。NAFLD纤维化评分（NFS）包括年龄、体质指数、空腹血糖受损或糖尿病、ALT/AST比值、血小板计数和血清白蛋白六个参数，<-1.455排除晚期纤维化，>0.675提示高概率存在。AST与血小板比值指数（APRI）基于AST升高与血小板减少的关系计算，在MASLD晚期纤维化评估中具有可接受的诊断效用。AST/ALT比值（De Ritis比值）在早期通常<1，随疾病进展至晚期纤维化或肝硬化时趋于升高并逆转（>1），是疾病进展的有用指标。
6. 肝功能与预后评分系统
Child-Pugh分级包括腹水、肝性脑病、营养状态、总胆红素、血清白蛋白和凝血酶原时间或国际标准化比值五个参数，分为A（5–6分）、B（7–9分）和C（10–15分）三级。终末期肝病模型（MELD）基于血清肌酐、胆红素和国际标准化比值，是肝移植等待患者器官分配的主要工具。MELD-钠（MELD-Na）额外纳入血清钠浓度，低钠血症（<126毫当量/升）反映门静脉高压严重程度并与腹水和肝肾综合征相关。
7. 常规影像学技术
常规B型超声是诊断MASLD的主要非侵入性方法，但在疾病早期和肥胖患者中敏感性有限，对≥12.5%脂肪变性时诊断效能最高。计算机断层扫描（CT）可作为补充方法，非增强CT可检测轻至中度脂肪变性，增强CT可评估肝脏灌注和功能。双能CT可同时获取两种不同X射线能量水平的图像，更准确地定量评估肝脏脂肪含量。
8. 多参数影像学
振动控制瞬时弹性成像（VCTE）是临床最常用的技术，可评估肝脏硬度和受控衰减参数，与AST水平结合计算FAST评分，是MASH的有用预测指标。声辐射力脉冲（ARFI）弹性成像具有相当的诊断准确性，受混杂因素影响较小。磁共振弹性成像（MRE）在无创评估肝纤维化方面准确性最高，尤其在早期阶段，但受高成本和铁过载患者伪影限制。质子密度脂肪分数磁共振成像（MRI-PDFF）目前被认为是定量评估肝脂肪变性最精确的无创方法，与组织学变化和治疗反应相关。
9. 肝脂肪变性的镜下特征
MASLD中主要为大泡性脂肪变性，特征为一个或多个大脂滴将肝细胞核推向周边，通常始于肝小叶3区。小泡性变异型较少见。随着进展，肝细胞气球样变成为疾病进展的关键标志。炎症反应表现为轻至中度小叶炎症浸润，包括淋巴细胞、巨噬细胞（Kupffer细胞）、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，特征包括脂质肉芽肿和卫星现象。Mallory-Denk小体是受损中间丝角蛋白、泛素和p62蛋白组成的胞质包涵体。组织学评估依赖苏木精-伊红（HE）染色、Masson三色染色（纤维化）、天狼星红染色（胶原沉积定量）和Gordon-Sweet染色（网状纤维网络），辅以细胞角蛋白8和18、泛素和p62蛋白免疫组化染色。细胞角蛋白18片段（如M30）作为循环生物标志物评估凋亡-炎症活性。
10. 纤维化改变（Kleiner/NASH-CRN量表0–4期）
肝纤维化是MASLD最重要的预后因素，典型始于肝小叶3区窦周和细胞周胶原沉积，形成特征性"鸡笼样"模式。NASH-CRN（Kleiner）评分系统包括：F0无纤维化；F1为3区（窦周）和/或门静脉/门脉周纤维化（F1a轻度、F1b中度、F1c门静脉/门脉周纤维化）；F2为窦周和门静脉纤维化合并存在；F3为桥接纤维化；F4为肝硬化。NASH-CRN系统需与五级METAVIR量表区分，后者最初为病毒性肝炎开发，不评估3区窦周纤维化。
11. 与单纯脂肪变性的鉴别
肝活检的主要目的是区分单纯脂肪变性与MASH。单纯脂肪变性为肝细胞脂质蓄积而无活动性肝细胞损伤，MASH诊断需同时存在脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变。NAS评分（NFS）汇总脂肪变性（0–3）、小叶炎症（0–3）和肝细胞气球样变（0–2）严重程度，主要用于评估疾病活动度和监测组织学变化。经皮肝活检有疼痛和出血风险（1–3%需住院），样本代表性有限，存在取样误差和观察者间变异。内镜超声引导肝活检可在单次操作中从两个肝叶采集组织，数字病理和人工智能算法可实现客观、自动化的定量评估。
12. 非药物管理
减重是MASLD非药物治疗的关键组成部分，每日500–1000千卡热量缺口可减轻体重并降低肝脂肪变性，多数患者治疗目标为体重减轻7–10%。每周3–5次中等或剧烈运动可降低MASLD发生风险。地中海饮食因富含单不饱和脂肪酸，可降低心血管风险、改善胰岛素敏感性和减少肝脂肪含量。晚期病例中，减重手术是肥胖MASLD或MASH患者的重要治疗选择。
13. 药物治疗
13.1 THR-β激动剂：瑞美替罗（Resmetirom）是选择性甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，2024年3月获美国FDA加速批准用于F2–F3纤维化无肝硬化的MASH成人患者。MAESTRO-NASH试验中，52周治疗后80mg和100mg组分别有25.9%和29.9%患者实现MASH缓解且纤维化无恶化，安慰剂组为9.7%。
13.2 PPAR-γ激动剂：吡格列酮改善外周胰岛素敏感性、抑制肝脏葡萄糖生成，具有抗炎和抗纤维化作用，可降低肝酶活性、改善血糖控制，但存在液体潴留、体重增加和潜在膀胱癌风险。
13.3 GLP-1R激动剂：通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空和增加饱腹感改善血糖控制和减重。司美格鲁肽（Semaglutide）于2025年获FDA批准用于F2–F3纤维化MASH成人患者。
13.4 SGLT-2抑制剂：通过抑制肾近端小管葡萄糖重吸收降低血糖，同时具有心脏保护作用。达格列净48周治疗使53%患者MASH改善且纤维化无恶化（安慰剂组30%）。
13.5 维生素E：剂量400–800 IU（268–536 mg）可降低ALT和AST活性、限制肝脂肪变性、炎症和气球样变，但对纤维化无显著影响。
13.6 他汀类药物：推荐用于MASLD合并血脂异常患者，降低LDL胆固醇、改善血脂谱、减少主要不良心血管事件，并具有潜在抗HCC作用（风险降低53%）。
13.7 二甲双胍：通过激活AMP活化蛋白激酶通路调节糖脂代谢，具有肝保护作用，但青少年MASLD患者使用仍存争议。
14. 手术治疗
MASLD已成为美国第二大肝移植适应症。移植候选者面临病态肥胖（体质指数≥40 kg/m2）、合并症、高龄、肾功能受损和较低MELD评分等挑战，广泛门静脉血栓也可能导致移出等待名单。肝移植总体结局良好，但移植后前六个月需密切监测。
15. 研究性药物
15.1 Galectin-3抑制剂：贝拉普汀（Belapectin）在NAVIGATE试验中降低MASH相关肝硬化患者新发食管静脉曲张风险。塞尔维加汀（Selvigaltin）为口服小分子galectin-3抑制剂，临床开发处于早期阶段。
15.2 FGF21类似物：Efruxifermin在HARMONY试验中显著改善肝脂肪变性和纤维化参数。Pegozafermin在2b期试验中显示对MASH活动度和肝纤维化有益。
15.3 泛PPAR激动剂：拉尼菲布兰诺（Lanifibranor）激活全部三种PPAR亚型（α、γ和β/δ），在2b期试验中诱导显著组织学改善，实现MASH缓解和纤维化消退。
15.4 双PPAR激动剂：Saroglitazar（PPAR-α/γ）显著降低肝脂肪变性和肝脏硬度，甘油三酯降低近50%，HbA1c降低0.63%。Elafibranor（PPAR-α/δ）在3期试验中未达到主要组织学终点，开发已终止。
15.5 选择性PPAR-α调节剂：Pemafibrate在PROMINENT试验中未显示主要不良心血管事件减少，仍在MASLD合并高甘油三酯血症患者中研究。
15.6 双GLP-1R/GIPR激动剂：替尔泊肽（Tirzepatide）在SYNERGY-NASH试验中在MASH缓解且纤维化无恶化方面显著优于安慰剂。
15.7 双GLP-1R/GCGR激动剂：Survodutide在48周2期试验中高达62%患者实现MASH缓解且纤维化无恶化。Pemvidutide以1:1平衡激活比例，12周治疗使肝脂肪含量降低68.5%。
15.8 三GLP-1R、GIPR和GCGR激动剂：瑞他鲁肽（Retatrutide）48周使肝脂肪含量降低高达86%，超过85%患者实现脂肪变性完全消退。
15.9 FXR激动剂：Vonafexor在12周2a期试验中强效降低肝脂肪含量并改善肾功能。奥贝胆酸虽在3期试验中改善纤维化，但因严重瘙痒和致动脉粥样硬化血脂谱改变，已停止MASH临床开发。
16. 研究方向和展望
开发具有足够敏感性和特异性的生物标志物仍是重大挑战。血栓反应蛋白-2（TSP2）与细胞外基质重塑和纤维生成相关，可能作为识别晚期纤维化和活动性MASH患者的未来生物标志物。生物传感器结合人工智能分析可能实现早期检测和更精确的患者监测，即时检测设备前景广阔但仍处于转化研究阶段。机器学习算法可整合分析多维组学数据，构建支持MASLD诊断和患者分层的模型，外部验证和可解释性评估至关重要。
