USF2 介导的 APOE-胆固醇信号促进非小细胞肺癌中循环肿瘤细胞的聚集与转移

《International Journal of Molecular Sciences》：USF2-Mediated APOE-Cholesterol Signaling Promotes CTC Clustering and Metastasis in Non-Small Cell Lung Cancer

　　

摘要

循环肿瘤细胞（CTC）簇是非小细胞肺癌（NSCLC）转移进展的关键驱动因素，但其潜在的分子机制在很大程度上尚不清楚。在此，我们对从肺癌患者中分离出的 CTC 簇和单个 CTC 进行了单细胞蛋白质组学测序，共鉴定出 912 种蛋白质，其中 246 种在簇中较单个 CTC 显著上调。富集分析揭示了脂质和胆固醇代谢途径的显著参与。载脂蛋白 E (APOE) 显现为一个中心枢纽，在 CTC 簇中表现出显著上调。功能实验表明，补充胆固醇促进了 NSCLC 细胞系的簇形成，并加速了体内的转移扩散，而 APOE 耗竭则损害了簇集能力。在机制上，我们确定 USF2 是 APOE 的潜在转录调节因子，其通过直接结合启动子发挥作用，这一结论得到了染色质免疫共沉淀（ChIP）和报告基因测定的支持。对 75 名肺癌患者队列的临床验证表明，APOE 表达升高与较高的病理分级、远处转移和不良生存显著相关。综上所述，这些发现确立了一个调控 CTC 簇集和转移进展的新型 USF2–APOE–胆固醇轴，将 APOE 定位为 NSCLC 转移的预后生物标志物和潜在治疗靶点。