《Biomolecules》：IMGT-NC Engineered Variants of INN Therapeutic IG or Antibodies and Related IgSF Proteins (TR, FPIA and CPCA): Bridging Sequences, Structures and Functions for AI
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IMGT?，国际信息系统?，由Marie-Paule Lefranc于1989年在法国蒙彼利埃（Université de Montpellier和CNRS）创建，用于处理和管理免疫球蛋白（IG）或抗体以及T细胞受体（TR）的巨大多样性，这些是颌脊椎动物适应性
IMGT?，国际信息系统?，由Marie-Paule Lefranc于1989年在法国蒙彼利埃（Université de Montpellier和CNRS）创建，用于处理和管理免疫球蛋白（IG）或抗体以及T细胞受体（TR）的巨大多样性，这些是颌脊椎动物适应性免疫应答（AIR）的抗原受体（AR）。IMGT?的创立标志着免疫信息学（immunoinformatics）的问世，这是一门在免疫遗传学与生物信息学交叉领域涌现的新科学。IMGT数据的生物管理（IG和TR序列、基因和结构）以及IMGT系统（7个数据库、17个工具、25,000个Web资源页面）的实施基于IMGT科学图表规则（关键词、标签、命名法、编号等），这些规则由IMGT-ONTOLOGY公理和概念生成。IMGT命名法（IMGT-NC）和IMGT唯一编号，作为免疫信息学的两大支柱，已被用于定义335种工程化变体，涉及效应特性和治疗性抗体（包括12种嵌合型）及TR、免疫应用融合蛋白（FPIA）和临床应用复合蛋白（CPCA）的格式。来自世界卫生组织（WHO）国际非专利名称（INN）计划描述的IMGT-NC工程化变体名称有助于形成免疫信息学和人工智能（AI）的共同语言。
本文综述了IMGT命名法（IMGT-NC）和IMGT唯一编号这两大免疫信息学突破；IMGT IGHG和IGHA参考氨基酸序列、IMGT/DomainGapAlign工具、IMGT/3Dstructure-DB和IMGT/2Dstructure-DB，用于变体氨基酸数据和序列分析；以及IMGT-NC工程化IGHG变体在四个类别和18种类型中的分类，每种类型由“性质和功能类型”定义。在此基础上，核心部分以IMGT格式的补充表S1报告了335种IMGT工程化变体的IMGT-NC和描述。随后，报告了其中228种在WHO INN序列中识别的IMGT工程化变体名称（截至推荐清单R95和建议清单L134）。第六部分详述了十二种嵌合型变体（其中六种见于INN）。IMGT-NC工程化变体的性质和功能提取自人工检索的参考文献，因此与分配给INN治疗性抗体的变体一起，为抗体工程中用于人工智能（AI）的免疫遗传学和免疫信息学共同语言做出了贡献。
在IMGT-NC和IMGT唯一编号突破方面，第一个突破是1989年6月在纽黑文举行的人类基因作图（HGM）10研讨会上，使参与IG或TR链合成的可变（V）、多样性（D）和连接（J）DNA与常规基因一样被正式承认为“基因”，从而首次允许它们进入HGM基因数据库。这导致了基于基因座、组、亚组、基因和等位基因的标准化IMGT命名法（IMGT-NC）。第二个突破是1997年将IG和TR的可变（V）和恒定（C）结构域视为进化上相关的结构单元，尽管它们在序列和链的数量及类型上存在根本差异。这导致了V结构域和C结构域的标准化IMGT唯一编号及其IMGT Colliers de Perles图形表示，并扩展到免疫球蛋白超家族（IgSF）蛋白的V样和C样结构域，以及主要组织相容性（MH）蛋白的沟槽（G）结构域。
在IMGT IGHG和IGHA参考氨基酸序列方面，IG和TR的恒定区定义了表达链的同种型。人类IGH基因座有九种经典同种型，分别由IGHM、IGHD、IGHG3、IGHG1、IGHA1、IGHG2、IGHG4、IGHE和IGHA2基因编码。变体表征所需的基本IMGT分子免疫遗传学信息包括：20种常见氨基酸的IMGT类别、四个智人IGHG基因编码的CH1、CH2和CH3结构域的IMGT Colliers de Perles、基于IMGT唯一编号的C结构域模板及CH1、CH2和CH3的结构特征、智人IGHG1*01的IMGT唯一编号与Eu-IMGT位置的对应关系、IMGT参考氨基酸序列的蛋白展示（包括Eu-IMGT位置）、铰链区序列以及IGKC和IGLC2的展示。IMGT/DomainGapAlign是用于按结构域分析氨基酸序列的工具，广泛用于治疗性抗体V结构域和C结构域氨基酸序列的分析，通过比对最近的IMGT参考序列来分配IMGT-NC名称。IMGT/3Dstructure-DB管理来自RCSB PDB的3D结构氨基酸序列，而IMGT/2Dstructure-DB已成为治疗性蛋白氨基酸序列的IMGT参考数据库，包含来自WHO INN计划的序列，每个受体条目按链和结构域显示经IMGT/DomainGapAlign分析的氨基酸序列，氨基酸差异被突出显示。
IMGT-NC工程化IGHG变体分类包括四个类别和18种类型。“效应”类别包含8种类型：ADCC降低、ADCC增强、ADCC和ADCP增强、CDC增强、CDC降低、ADCC和CDC降低、FcγRIIB结合增加和B细胞抑制、敲除CH2 84.4糖基化。“半衰期”类别包含1种类型（半衰期增加或减少），“理化”类别包含1种类型（消除与蛋白A的结合、热稳定性、pI、减少酸诱导聚集、新型结合）。“结构”类别包含8种类型：形成额外桥以稳定结构域、预防IgG4半抗体交换、六聚化、增强双特异性抗体H-H异源二聚化、抑制H-L和/或H-H二硫键、位点特异性药物连接、增强双特异性抗体H-L异源配对、通过氨基酸改变控制H链表达或双特异性IgG的半抗体交换。
335种工程化变体的IMGT-NC和描述基于已发表实验数据的分析，补充表S1中报告了变体的名称和描述，经典地显示在十列中，包括变体标识符、物种、变体名称、定义、每个结构域的氨基酸改变列表、Eu-IMGT位置、IMGT拓扑基序、性质和功能类型（最多三个）以及3D结构信息。335种变体中，323种来自智人，其中295种为H-γ链。同种型分布为：211种“G1”，31种“G2”，5种“G3”，48种“G4”，18种kappa，6种lambda，4种“scFv-”和1种“Jchain-”。其余11种变体包括6种犬（Canlupfam）“G2”和5种小鼠（Musmus）。绝大多数（310种）变体由单一类型定义，但23种变体被分配到两种类型，这可能是先前定义良好的变体氨基酸组合的结果。另有2种变体被分配到三种类型。报告的总数335种变体代表具有唯一IMGT-NC变体ID的独特结果。文献中描述的具有给定名称但变体在IMGT-NC中独立管理的关联通过特殊ID代码x9x*标识，不计入335种总数。两个其他特殊ID代码“°”或“°°”表示氨基酸改变不符合工程化变体资格。
在INN中识别的228种IMGT-NC工程化变体来自335种变体列表（截至R95和PL134），报告在补充表S2中。这些变体被分配到INN，其中“IG”突出显示IG与其他蛋白融合、具有调节特性的分离Fc和IG片段，而CPCA和FPIA因其后缀多样性而被突出显示。
嵌合型定义了由两种（或更多）不同同种型的氨基酸组成的嵌合抗体链。在294种G1至G4同种型变体名称中，已鉴定出12种嵌合型变体，分别分配为8种G1、3种G2和1种G4作为骨架同种型。嵌合型变体由斜体骨架同种型后跟方括号中与骨架等位基因*01相比的其他同种型氨基酸改变数来定义。例如，变体4-G1v107，G1[10aaG3]对应IGHG1*01骨架，具有10个G3氨基酸，显示C1q结合增加和CDC增强。在INN中鉴定出六种不同的嵌合型：两种G1骨架、三种G2骨架和一种G4骨架，共见于13个INN。G1骨架嵌合型如10-G1v7-1，G1[8aaG2]见于talacotuzumab和tafasitamab，其序列从CH2 Q38开始包括整个CH3与IGHG2*01相同；6-G1v112，G1[12aaG4]见于cabotamig，其序列从CH2 Q30开始包括整个CH3与IGHG4*01相同。G2骨架嵌合型包括15-G2v37-1，G2[hG1S5]（见于abituzumab，具有G1铰链导致缺少H-L二硫键）；6-G2v95，G2[4aaG1,3aaG4]（见于nemolizumab和satralizumab）；6-G2v94，G2[11aaG4]（见于eculizumab、samalizumab、olendalizumab、ravulizumab、omoprubart和ascuprubart，其序列从CH2 Q30开始包括整个CH3与IGHG4*01相同）。G4骨架嵌合型10-G4v90，G4[6aaG1]见于vixarelimab，其CH3与IGHG1*01相同。其他嵌合型用于新型同种型效应功能或异源二聚化，包括与不同类别同种型（如IGHA1）的交叉同种型嵌合体、用于Fc异源二聚化的氨基酸结构域界面交换（如SEED技术），以及使用TR恒定结构域氨基酸进行异源二聚化（如BEAT技术）。
讨论部分指出，IMGT-NC工程化变体在氨基酸水平提供了标准化的分子描述，连接了抗体工程领域的序列、结构和功能。双特异性抗体的生成和产生需要改进生物物理特性、抗体支架、新型技术和分子格式以及工程化氨基酸改变。治疗性抗体的使用需要理解影响临床疗效和安全性的变量。计算结构抗体设计的进展需要标准化序列和实验验证的计算抗体发现设计。语言模型、机器学习、大规模数据集和高性能计算增强了用于治疗开发的抗体设计。
结论部分强调，免疫遗传学的主要挑战是满足最高标准以推进研究、提供准确的诊断信息和找到最佳疗法。IMGT命名法和IMGT唯一编号为识别、描述、分类和编号IG和TR基因、序列和结构提供了严谨、通用且生物学上有意义的框架。它们使IG和TR抗原受体的巨大遗传多样性以及治疗性抗体的特异性和效应特性在全球范围内标准化、可计算和可比。使用IMGT命名法和IMGT唯一编号，研究人员参与了免疫遗传学和免疫信息学中AI的全球科学努力，特别是在双特异性和多特异性格式及新型工程化变体的抗体工程领域。使用连接IG、TR和MH基因、序列、结构和功能的共同语言，确保有效沟通科学发现，同时最大限度地减少误解和混淆。
