《Cancers》：Claudin 18.2 Positivity Thresholds and Candidate Populations for Targeted Therapy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Real-World Retrospective Cohort
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目的：皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma, CM）与葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）均起源于黑色素细胞（melanocyte），但两者在遗传驱动因素和进展通路方面存在差异。既往探讨CM与UM关系的研究受限于小样本队列及UM
目的：皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma, CM）与葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）均起源于黑色素细胞（melanocyte），但两者在遗传驱动因素和进展通路方面存在差异。既往探讨CM与UM关系的研究受限于小样本队列及UM的罕见性。本研究旨在确定CM患者中UM的发生频率是否高于匹配的角质形成细胞 carcinoma（keratinocyte carcinoma, KC，即皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌）患者。选择KC患者作为对照以控制日晒和医疗保健可及性带来的额外风险。方法：研究人员利用TriNetX（一个全球健康研究网络和真实世界数据平台）开展了一项大规模、多中心回顾性队列研究。队列1为CM或原位黑色素瘤（melanoma in situ, MIS）患者且无KC病史；队列2为KC患者且无CM或MIS病史。主要结局为5年随访期内脉络膜或睫状体恶性肿瘤的发生率，包括皮肤癌诊断前已记录的病例。排除转移性疾病患者以消除将脉络膜转移误认为UM的可能性。采用1:1倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）对人口学及临床特征进行匹配。采用比值比（odds ratio, OR）及95%置信区间（confidence interval, CI）和相应的双侧p值比较分类结局。评估眼科随访情况以排除监测偏倚。结果：CM队列包括57,352例患者，KC队列包括137,083例患者。PSM后每组各含52,860例患者。53例CM患者（0.1%）发生UM，而KC患者仅13例（0.02%），对应的OR为4.08（95% CI [2.22, 7.49]；p < 0.001）。在同时具有两种诊断的患者中，70%的患者UM诊断先于CM。在排除CM前已记录UM患者的敏感性分析中，该关联仍然存在（HR 14.32；95% CI 7.96–25.76）。结论：与KC相比，皮肤黑色素瘤与显著更高的UM风险相关。这些发现提示皮肤与葡萄膜黑色素瘤之间存在关联，可能为CM患者的眼科监测和UM患者的皮肤科监测提供参考依据。
论文解读：皮肤黑色素瘤与葡萄膜黑色素瘤的流行病学关联——基于TriNetX真实世界数据的回顾性队列研究
一、研究背景
葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，年发病率约为每百万人5–7例，属于罕见疾病。UM起源于虹膜、睫状体或脉络膜的黑色素细胞，其中脉络膜约占85–90%。尽管局部控制效果良好（如敷贴放疗、质子束放疗），但高达50%的患者最终发生转移，最常见部位为肝脏，一旦转移预后极差。近年来，双特异性T细胞衔接器tebentafusp、PKC抑制剂darovasertib以及经皮肝灌注美法仑等新药显示出改善生存的希望。
皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma, CM）则远为常见，年发病率约为每百万人40例。两者均起源于神经嵴黑色素细胞，但在遗传驱动和进展通路上存在显著差异：CM常见BRAF（V600）、NRAS和NF1突变，肿瘤突变负荷高，与紫外线暴露密切相关；UM则通常携带GNAQ或GNA11突变，进展受BAP1、SF3B1和EIF1AX等基因突变调控，染色体特征包括3号染色体单体、8q增益和6p增益。
既往研究受限于小样本、随访时间有限及单中心设计，难以对这种罕见恶性肿瘤进行有力的统计学分析。因此，本研究利用TriNetX全球健康研究网络的大样本、多中心真实世界数据，探讨CM与UM之间是否存在超出日晒暴露因素的独立关联。该论文发表于《Cancers》期刊。
二、关键技术方法
研究人员采用TriNetX全球协作网络（截至2025年8月涵盖超过150家医疗机构、逾1.8亿患者的去标识化电子健康记录）开展回顾性队列研究。利用国际疾病分类第10版临床修订版（ICD-10-CM）和肿瘤学国际疾病分类第3版（ICD-O-3）构建两个队列：CM队列（皮肤恶性黑色素瘤C43或原位黑色素瘤D03，且有皮肤活检记录，排除KC病史）和KC队列（KC即皮肤鳞状或基底细胞癌，ICD-10 C44，排除CM病史）。排除转移性疾病患者以避免将转移性CM误分类为UM。采用1:1倾向性评分匹配（PSM），以最近邻算法、卡钳宽度为倾向性评分logit合并标准差的0.1进行匹配，均衡人口学、临床合并症、眼部疾病及医疗利用等变量。主要结局为5年内脉络膜或睫状体恶性肿瘤（ICD-10 C69.3和C69.4）的发生，采用OR及Kaplan–Meier生存分析进行评价。
三、研究结果
3.1 基线特征与匹配效果
匹配前CM队列57,352例，KC队列137,083例。CM患者诊断时年龄较轻（61.39 ± 15.32岁 vs. 68.8 ± 12.43岁），女性比例略高（51.57% vs. 46.75%），合并症（高血压、糖尿病、血脂异常等）及眼部疾病（白内障、青光眼）患病率较低。1:1 PSM后每组各52,860例，人口学、合并症、眼部条件和医疗利用变量均达到良好平衡。两组随访时间可比（中位随访均为1,105天）。
3.2 主要分析结果
PSM后，53例（0.1%）CM患者发生UM，而KC患者仅13例（0.02%），对应OR为4.08（95% CI [2.22, 7.49]；p < 0.001）。时间线分析显示，70%的共诊断患者中UM先于CM发生。眼科随访在CM组中反而略少（3.11% vs. 3.41%；OR 0.91），排除了监测偏倚的解释。阴性对照结局（阑尾炎、腹股沟疝、腕管松解术、膝关节镜、Bell麻痹和全因死亡）在两组间无显著差异，支持匹配队列的稳健性。
3.3 敏感性分析
四项敏感性分析均证实了CM与UM之间的正向关联：（1）去除活检要求并排除CM前UM诊断后，HR为14.32（95% CI [7.96, 25.76]）；（2）去除活检要求不排除CM前UM，OR为32.55（p < 0.0001）；（3）以皮肤癌筛查/光化性角化病队列为替代对照并排除CM前UM，HR为10.53；（4）替代对照不排除CM前UM，OR为38.09（p < 0.0001）。所有分析一致支持CM与UM的显著关联。
四、讨论与结论
研究人员在讨论中指出，尽管CM与UM在分子水平上差异显著（BRAF/UV相关 vs. GNAQ/GNA11驱动），本研究及既往研究均提示两者可能存在共同的遗传易感性。选择KC作为对照的原因在于其与CM共享慢性日晒暴露、皮肤科监测和就医模式等特征，从而帮助区分"真实生物学关联"与"共同环境风险"。敏感性分析中使用皮肤癌筛查和光化性角化病队列作为替代对照，结果一致，进一步支持发现的稳健性。
研究优势包括大样本量、多中心设计和严格的PSM匹配。局限性包括：依赖ICD-10编码而无组织病理学确认、缺乏直接紫外线暴露数据和遗传信息、无法评估肿瘤分期或治疗、以及TriNetX隐私政策限制小亚组分析（结果少于10例时会被抑制）。此外，网络涵盖的150家医疗中心在眼部肿瘤专科诊断可及性方面存在异质性。
研究结论：与KC相比，皮肤黑色素瘤与显著更高的葡萄膜黑色素瘤风险相关。在同时具有两种诊断的患者中，大多数UM先于CM发生。然而，在仅纳入新发UM的敏感性分析中，排除CM前已记录UM的患者后关联仍然持续。这些发现提示皮肤与葡萄膜黑色素瘤之间存在尚未被文献阐明的、起源未知的共享易感性，仅部分可由极罕见的遗传易感综合征（如BAP1肿瘤易感综合征，仅占UM患者的1–2%，以及发育不良痣综合征）解释。需要强调的是，本研究并未确立CM与UM之间的因果关系，仅发现了统计学关联。鉴于转移性UM预后极差，识别高危人群具有重要临床意义。虽然目前不推荐对一般人群进行常规UM筛查，但研究结果提示，临床医生在管理有CM病史的患者时应保持对眼部症状的高度警惕，并考虑进行眼科检查（尤其在有家族史或非典型痣的情况下）；反之，眼科医生在随访UM患者时也可考虑转诊进行皮肤科检查。鉴于UM的绝对发病率极低且本研究为回顾性设计，这些发现应被视为假设生成性的，需在未来的研究中进一步验证。
