综述：磁共振引导自适应放疗在肺癌中的应用：现状与未来方向

《Cancers》：MR-Guided Adaptive Radiotherapy in Lung Cancer: Current Landscape and Future Directions

　　

磁共振引导放疗（MRgRT）采用MR-linac技术，代表了肺癌放疗领域的重大进步，其基于高质量软组织可视化、实时运动评估和解剖驱动的治疗个体化，实现了每日在线自适应计划。由于呼吸运动、分次间及分次内解剖变化等因素，常规放疗在肺癌治疗中面临诸多挑战，这使得MRgRT的相关能力显得尤为重要。本叙述性综述概述了磁共振引导自适应放疗在肺癌中的当前最新技术水平，重点关注技术基础、自适应工作流程以及在不同疾病分期中的临床实施情况。研究人员讨论了患者选择、自适应决策、运动管理策略以及整合至常规临床实践等关键方面。最后，研究人员概述了新兴的临床应用和未来方向——包括自适应剂量个体化和功能影像整合，强调了基于MR-linac的自适应放疗作为肺癌精准放疗平台的潜在作用。

1. 1.
   引言

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的首要原因。放疗在非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗中均发挥关键作用，涵盖早期NSCLC和SCLC的立体定向体部放疗（SBRT）、局部晚期NSCLC和SCLC的放化疗、寡转移病灶的转移灶定向SBRT以及姑息治疗。肺癌放疗面临多重挑战：呼吸运动可导致肿瘤明显位移，尤其影响下叶病灶的剂量投递精度；治疗过程中肿瘤缩小、移位或肺不张等解剖变异进一步增加不确定性；分次内变化不仅源于呼吸运动，还来自心脏搏动或未被识别的患者移动。此外，肿瘤邻近心脏、食管、中央支气管树或脊髓等关键危及器官（OAR），限制了中央型和超中央型肿瘤根治剂量的投递。上述因素凸显了改进实时图像引导并具备治疗计划自适应能力的必要性。在此背景下，从传统基于CT的图像引导放疗（IGRT）向磁共振引导自适应放疗（MRgRT）的演进代表了一种新的选择。目前缺乏比较MRgRT与传统技术的随机对照试验，其获益仍属理论层面，本叙述性综述旨在通过总结技术基础、临床进展及实施挑战，更新MRgRT在肺癌治疗中的现状。

1. 2.
   方法

本综述通过检索PubMed、Scopus、Cochrane、Google Scholar和ScienceDirect数据库，无时间限制，使用指定关键词，纳入2010年至2026年间以英文发表的相关前瞻性和回顾性研究。

1. 3.
   磁共振引导自适应放疗：推动临床变革的技术

3.1 MR-Linac系统与成像能力

MRI与直线加速器（MR-linac）的整合是图像引导放疗的重大进展。目前临床使用的两种平台为：Elekta Unity（1.5 T MRI联合7 MV无均整过滤器直线加速器）和ViewRay MRIdian（0.35 T MRI引导直线加速器系统）。MRI较千伏级或兆伏级CT提供更优的胸部软组织对比度且无额外电离辐射。T2加权成像用于精确勾画肿瘤靶区（GTV）和危及器官（OAR），平衡稳态自由进动（bSSFP）和TrueFISP序列支持以每秒4–8帧进行实时电影MRI采集以监测运动。弥散加权成像（DWI）和动态对比增强（DCE）MRI目前主要限于研究或离线评估。在线自适应放疗（oART）是MR引导工作流程的标志性特征，包括两种策略：自适应形状（ATS），即基于当日解剖进行每日重新勾画和全计划再优化；自适应位置（ATP），即将原始计划刚性或形变配准至当日解剖。每日oART可最大限度降低关键OAR过量照射风险，同时支持靶区剂量提升。然而，oART工作流程资源密集，每次治疗耗时可达90分钟。基于深度学习的自动分割和快速优化算法正在积极开发中。

3.2 运动管理与图像引导

呼吸运动是胸部放疗不确定性的主要来源，肺肿瘤可呈现三维位移达数厘米，以头脚方向最为显著。传统锥形束CT（CBCT）引导放疗通过基于四维CT（4D-CT）的内靶区（ITV）、呼吸门控和深吸气屏气（DIBH）管理运动，但这些策略常增加正常肺组织受照体积，且依赖间歇成像、软组织对比度有限。MRgRT通过连续实时肿瘤可视化提供了根本不同的范式：电影MRI允许基于肿瘤位置的直接观察进行射束门控，而非依赖外部替代物或植入金标。MRIdian系统采用靶区门控技术，肿瘤移出预设边界时自动中断照射。MR引导门控SBRT已证明高几何精度，GTV覆盖≥95%，工作周期为67%–87%，从而允许缩小计划靶区（PTV）边界。每日MRI采集可检测临床显著的分次间变化，在线再计划可在治疗投递前纠正其剂量学影响。

1. 4.
   肺癌各临床场景中的实施

4.1 早期NSCLC与立体定向体部放疗

SBRT已成为医学上不可手术的早期NSCLC标准治疗，周围型肿瘤局部控制（LC）率超过90%。MRgRT在常规SBRT受限的高风险解剖位置可能尤为有前景。

4.1.1 周围型肿瘤

对于距近端支气管树（PBT）>2 cm的周围型肿瘤，生物有效剂量（BED₁₀）≥100 Gy的SBRT可获得优异LC（>95%）和低严重不良事件率。在此情况下，MR引导自适应的附加获益有限。但对于呼吸运动超过1 cm、再照射、既往胸部手术或邻近胸壁的特定肿瘤，MRgRT可能具有优势，可优化膈肌附近肿瘤的可视化，通过每日MRI引导结合重复屏气策略实现更安全的边界缩减。

4.1.2 中央型和超中央型肿瘤

MRgRT对胸部靶区的应用在邻近关键纵隔结构的肿瘤中最为相关。HILUS试验对超中央型肺肿瘤给予56 Gy/8次，报道34%的≥3级不良事件率，包括15%的致命性支气管肺出血。RTOG 0813确定中央型肿瘤最大耐受剂量为12 Gy/次（60 Gy/5次），2年LC为88%。SUNSET I期试验确定60 Gy/8次、热点≤120%为超中央型肿瘤的安全方案。理论上，MRgRT凭借改进的图像引导可能减少中央型和超中央型肿瘤的不良事件并允许潜在剂量提升，但尚需临床试验结果验证。

4.1.3 通过在线自适应减轻副作用

Finazzi等报道在MRIdian系统上治疗的中央型和超中央型肿瘤中，68%的分次进行了计划自适应，1年LC为96%，严重不良事件<5%。SMART试验显示超中央型病灶PBT最大剂量（D_max）降低5.7 Gy，靶区覆盖改善7.3%。Merckel等使用1.5 T Unity描述治疗期间肿瘤缩小达58%，无严重急性不良事件。MAGELLAN、STAR-LUNG和STRICT-LUNG等正在进行的试验正在进一步评估其安全性和有效性。

4.2 局部晚期肺癌

同步放化疗（CRT）后序贯durvalumab是局部晚期NSCLC的标准治疗，但局部区域失败率仍为30%–40%，剂量提升尝试因关键结构过量照射而失败。MRgRT可通过适应治疗期间的肿瘤和解剖变化来克服此限制。Kwint等分析了177例患者的1793次CBCT，发现约70%患者在治疗过程中出现临床显著的胸腔内变化。M?ller等报道233例接受CRT的患者平均GTV缩小38%，不进行再计划将导致周围关键结构过量照射和靶区覆盖不足。早期数据表明，MR引导每日自适应可将PTV覆盖从33%提升至98%。然而，由于缺乏对照研究，治疗体积缩小是否影响局部控制、微观浸润范围定义及每日勾画变异等问题仍存疑，CBCT引导治疗仍是一线选择。

4.2.2 常规分割放疗中自适应策略的潜在作用

两种自适应范式正在出现：关键结构保护型自适应维持处方剂量（60–66 Gy）同时将靶区缩减至残余肿瘤体积，LARTIA前瞻性试验显示每周CT引导再计划实现83%的2年LC，同时显著降低肺V₂₀和食管剂量。等毒性剂量提升利用节省的剂量增加残余肿瘤照射，计划研究提示可在关键结构约束内投递75–80 Gy。PUMA I期试验将评估MRgRT在局部晚期NSCLC中的可行性（≥80%分次成功自适应）和治疗效率（床旁时间<90 min）。

4.3 寡转移和转移性肺疾病

4.3.1 肺转移瘤的自适应SBRT

Finazzi等报道肺转移瘤患者接受每日自适应治疗获得良好LC和可接受的副作用。多中心II期SMART ONE试验评估了MR-linac上单次SBRT治疗肺病灶的可行性和安全性。MAGELLAN前瞻性研究针对超中央型胸部肿瘤，整合MR引导自适应和呼吸门控策略。系统综述指出MRgRT可能改善寡转移治疗精度并减少OAR照射，但需比较性前瞻性证据。

4.3.2 运动自适应剂量提升策略

MRgRT结合在线自适应计划可减少分次内不确定性、缩小治疗边界并维持OAR剂量约束。Ehrbar等显示电影MRI引导射束门控显著减少残余靶区运动并防止靶区欠量照射。Finazzi等报道结合屏气和呼吸门控的SMART方法较传统ITV策略实现更小PTV边界，为安全剂量提升创造条件。

4.4 肺癌再照射

支持MRgRT/SMART用于肺再照射的证据有限，多来自回顾性系列。美国镭学会（ARS）适当使用标准推荐高度适形技术，强调考虑既往累积剂量并遵守基于EQD2的OAR约束。Finazzi等系列中包括17例再照射病例，总体12个月LC为95.6%，≥3级不良事件率为8%，无4–5级事件。MRgRT在再照射中可能具有特别优势，但当前数据主要为假设生成性质，需前瞻性研究定义其作用。

1. 5.
   MR引导自适应的剂量学与生物学影响

5.1 边界缩减与剂量学获益

多机构分析显示MRgRT使GTV近最小剂量（D98%）中位改善3.9%。36例患者294个分次的回顾分析显示，每日自适应将PTV覆盖从预测的92.7%提升至98%，同时显著降低PBT（5%）、心脏（4.8%）和臂丛神经（4.7%）的最大点剂量。前瞻性研究比较MR与CT勾画显示MR勾画显著缩小PTV（186.1 vs. 315.3 cm³），对应更低≥2级肺炎（10% vs. 24.4%）和≥3级食管炎（2.2% vs. 15.6%）发生率。电影MRI分析显示肺尖病灶GTV运动<2.2 mm，3 mm边界足以维持覆盖同时降低胸壁和气管支气管D_max。

5.2 MR引导下的靶区勾画

MRI的核心优势在于软组织对比度、体积精度和计算效率，可区分恶性病变与肺不张等混杂病理，促进更精确勾画和更小靶体积。深度学习自动分割和轮廓传播方法显著简化了临床工作流程，降低观察者间变异。

5.3 关键危及器官与不良事件减轻

MRgRT在OAR保护和减少放射性不良事件方面具有显著临床意义，包括2级肺炎风险降低59%、3级食管炎风险降低86%以及心脏并发症减少。

5.4 每日在线自适应的放射生物学意义

MRgRT提供每日计划重算，基于当日解剖"重算"OAR累积剂量。形变图像配准的剂量累积显示MRgRT提供复合获益，防止分次间解剖移位导致的非预期"热点"和OAR过量照射。

5.5 功能MRI、影像组学与人工智能

功能MRI提供定量生物标志物。基于¹²⁹Xe MRI的功能性计划显著降低通气良好肺的剂量，V20从12.5%降至11.0%。影像组学提取高维特征表征肿瘤异质性，半自动数据集中位组内相关系数达0.93。AI驱动的自动分割和深度学习框架优化自适应工作流程，近期模型在2.5分钟内实现策略选择AUC 0.861，效率较传统方法提高五倍。

1. 6.
   实际挑战与其他技术比较

6.1 工作流程复杂性、治疗时间与资源需求

肺MRgRT工作流程包括每日MRI采集、图像配准、医生审核调整、计划再优化、质保证验证以及实时电影MRI和呼吸门控投递，全程45–90分钟，技术要求高于常规放疗。肺部MRI存在低质子密度和磁敏感伪影等固有局限，电子返回效应可在空气-组织界面产生剂量异质性。呼吸门控降低有效照射时间（工作周期）。机构经验、专用序列、自动勾画工具和患者屏气训练可逐步提高效率。

6.2 成本效益与可及性

目前无专门评估肺癌MRgRT成本效益的研究。从肝细胞癌外推的数据提示直接成本较CT引导SBRT增加约18%，主要由机器占用时间和专业人员需求驱动，可通过工作流程优化降低。当前MRgRT可及性主要限于高收入国家中心，全球肿瘤公平性视角下广泛实施仍是远期目标。

6.3 MR引导自适应放疗与基于CBCT的自适应方法比较

CBCT自适应放疗因广泛可用性和操作效率成为最广泛采用的自适应平台，但CBCT软组织对比度差限制了在线自适应能力。尚无比较研究证明一种技术优于另一种。CBCT设备通过低电压AI增强图像缩短治疗时间，构成理论优势。

6.4 MR引导自适应放疗与质子治疗比较

质子治疗的优势在于布拉格峰带来的高度适形剂量分布和陡峭远端剂量跌落，可能提供优于光子的OAR保护。然而在肺癌中，分次间解剖变化和组织密度变异可改变射程，增加靶区覆盖不足或邻近结构过量照射风险。呼吸运动管理引入额外挑战，在线自适应质子治疗尚未广泛实施。缺乏比较研究，需确定MRgRT的视觉精确调整或质子治疗的毒性降低能否转化为临床获益。

1. 7.
   未来方向与研究重点

7.1 自适应剂量个体化与生物学引导放疗

当前MRgRT每日适应几何结构，下一前沿是生物学剂量个体化。在1.5 T下，多参数序列（DWI、DCE-MRI和BOLD成像）可表征肿瘤缺氧、细胞密度和灌注，实现向放射抵抗亚体积的体素级剂量再分布。NSCLC放化疗期间表观弥散系数（ADC）变化可作为早期反应生物标志物。PTV边界从7 mm缩减至3 mm促进等毒性剂量提升。纵向治疗中MR图像的Delta-影像组学可预测哪些患者从自适应再计划中获益最多。

7.2 MR引导放疗与免疫治疗或靶向治疗的整合

放疗与免疫治疗联合因远隔效应而备受关注。MRgRT通过精准投递实现最大化免疫原性细胞死亡的低分割方案，同时保护胸淋巴结链减少放疗诱导的免疫抑制。一项里程碑式II期试验显示原发肺肿瘤SBRT后序贯纵隔放化疗和辅助durvalumab在局部晚期NSCLC中可行且有效。对于EGFR或ALK驱动的NSCLC，MRgRT每日肺剂量优化可能打开目前常规放疗认为不安全的治疗窗口。

7.3 进行中和计划中的临床试验

国际MOMENTUM注册研究收集所有MR-linac平台的临床、剂量学和影像数据。MR-Linac联盟肺肿瘤工作组正在开发标准化功能MRI方案、验证自动分割算法并设计比较试验。目前尚无随机试验直接比较MRgRT与CBCT自适应治疗或标准直线加速器SBRT在肺癌中的疗效。计划优先事项包括局部晚期NSCLC中整合免疫检查点抑制剂（ICIs）的MRgRT放化疗试验、中央型肿瘤剂量提升平台以及MR引导SBRT联合新型免疫治疗药物的I/II期研究。

7.4 迈向肺癌个体化精准放疗

MRgRT正从技术演示发展为整合的精准医学平台。愿景是闭环自适应系统：基线多参数MRI定义放射抵抗亚体积，每日成像驱动几何适应，每周功能成像根据生物学反应调整处方剂量。患者特异性深度学习肺肿瘤MRI自动分割算法将实现自动化自适应工作流程。实现此愿景需要跨机构标准化胸部MR方案、影像生物标志物（ADC和灌注）的前瞻性验证以及多组学数据整合。鉴于肺癌的生物学异质性、呼吸运动复杂性和系统性免疫相互作用，多中心随机研究对于验证自适应和联合策略、确立个体化精准MRgRT为标准治疗至关重要。

1. 8.
   MRgRT使用的局限性

MRgRT实施的关键障碍包括工作流程固有复杂性、较长治疗时间、大量资源需求（专用MR-linac基础设施、多学科团队、培训人员）、靶区和OAR勾画变异（尤其存在解剖变化和呼吸运动时）、部分临床医生对MRI解剖不熟悉以及学习曲线影响。MRgRT的采用不仅需要技术可及性，还需要适当培训、标准化工作流程和机构经验。其相对于常规或CT引导自适应放疗的临床优越性尚未在比较试验中证实。

1. 9.
   结论

MRgRT目前不应被视为肺癌常规图像引导放疗的普遍替代方案，现有证据主要基于剂量学分析、可行性研究和单臂临床系列。其增量价值在常规方法受呼吸运动、关键器官邻近或累积剂量约束限制的解剖挑战性情境中最为显著。周围型肿瘤中常规SBRT已提供优异LC和低毒性，MRgRT附加获益有限。中央型尤其是超中央型肿瘤代表最有说服力的潜在应用场景。肺再照射是另一特别相关场景。局部晚期和肺寡转移疾病中MRgRT提供强剂量学和技术理由，但能否转化为临床获益仍不确定。当前证据支持选择性而非常规性考虑MRgRT，其最大潜力可能集中在再照射和中央型/超中央型肿瘤，仍需前瞻性比较和随机研究确定哪些患者获得临床意义的获益。