《Cancers》：Mitochondrial Fitness as a Functional Immune Checkpoint in Cancer: Metabolic Plasticity, Tumor Evolution, and Immunotherapy
摘要：线粒体日益被认为是癌细胞适应、免疫功能及治疗反应中的动态调控因子。除其在能量产生中的经典作用外，线粒体代谢、动力学、质量控制及应激信号传导均影响肿瘤细胞存活以及免疫效应细胞在肿瘤微环境中维持抗肿瘤活性的能力。在本叙述性综述中，研究人员将线粒体适应性视为一种多维功能属性，涵盖生物能量能力、代谢灵活性、氧化还原稳态、线粒体质量控制以及对细胞和治疗应激的适应。研究人员提出线粒体功能性免疫检查点这一概念框架，将恶性细胞和免疫细胞中的线粒体适应性与肿瘤–免疫相互作用及免疫治疗反应联系起来。研究人员讨论了线粒体代谢可塑性、线粒体应激与mtDNA信号传导、活性氧、线粒体动力学以及细胞间线粒体转移如何促成免疫逃逸和治疗耐药。研究人员进一步考察了线粒体适应性与免疫检查点阻断、CAR-T细胞疗法及T细胞重定向双特异性抗体的相关性，特别关注血液系统恶性肿瘤（包括急性髓系白血病和多发性骨髓瘤），同时纳入来自实体瘤的精选证据以强调共通的线粒体机制及其更广泛的肿瘤学意义。最后，研究人员讨论了线粒体靶向和功能性线粒体分析的新兴策略及其与既定分子和可测量残留病评估整合的潜力。当前证据支持线粒体生物学作为精准肿瘤学的补充维度，尽管在背景依赖性、生物标志物标准化、治疗选择性及免疫细胞适应性保存方面仍存在重要挑战。前瞻性研究需确定功能性线粒体分析能否改善患者分层，并指导合理治疗组合，从而选择性地利用肿瘤线粒体脆弱性，同时保留有效的抗肿瘤免疫。
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引言
癌症日益被理解为一种演化性和生态性过程，恶性细胞持续适应由微环境、免疫系统和抗癌治疗施加的选择压力。尽管基因组改变仍是肿瘤发生和肿瘤分类的核心，但它们并不能完全解释决定疾病进展、转移能力、治疗耐药或免疫逃逸的动态生物学状态。线粒体处于这些适应性过程的核心，因为它们将能量产生与氧化还原控制、生物合成、凋亡、炎症信号传导和表观遗传调控整合在一起。
Warburg效应确立了许多癌细胞在氧气充足的情况下仍维持高糖酵解通量。然而，这一观察不应被解读为肿瘤普遍缺乏功能性线粒体的证据。许多癌症保留了大量的线粒体活性，并利用氧化磷酸化、三羧酸循环中间产物和线粒体氧化还原途径来支持增殖、生物质生成、应激抵抗和转移播散。糖酵解和线粒体呼吸因此并非互斥的程序；相反，它们的相对贡献因肿瘤类型、微环境生态位和疾病演化阶段而异。
线粒体可塑性包括细胞器生物发生、融合与分裂、线粒体自噬、线粒体DNA维持、底物利用和呼吸能力的变化。这些过程影响癌细胞是增殖、进入静止状态、在代谢应激中存活、经历凋亡，还是获得治疗耐药状态。
线粒体可塑性和线粒体适应性是相关但不同的概念。线粒体可塑性描述线粒体网络响应变化条件而重塑其结构和功能的能力，而线粒体适应性指细胞在代谢、免疫和治疗压力下维持或适应线粒体生物能量、氧化还原、生物合成、信号传导和应激反应功能的能力。因此，线粒体适应性不应等同于高氧化磷酸化或最大呼吸活性；相反，它代表一种背景依赖的功能表型，反映线粒体在细胞需求和选择压力变化时保存或重构基本功能的能力。
在血液系统恶性肿瘤中，线粒体依赖性尤为相关。白血病干细胞可能依赖氧化代谢和氨基酸支持的线粒体呼吸，从而产生可利用的治疗脆弱性。同样，多发性骨髓瘤细胞依赖协调的线粒体代谢、蛋白质稳态和氧化还原调控来维持其分泌表型并在治疗诱导的应激中存活。
这些观察仍说明的是背景依赖的线粒体脆弱性，而非普遍代谢表型。线粒体依赖的程度和性质可因肿瘤谱系、致癌基因型、分化状态、微环境条件和既往治疗暴露而异。
与此同时，免疫治疗已改变了若干实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗格局。免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞和双特异性抗体可恢复或重定向抗肿瘤免疫反应，并可能在选定患者中产生深度、持久的缓解。然而，原发性耐药、不完全反应和复发仍然频繁。既定机制包括抗原丢失、抗原呈递缺陷、免疫排斥、抑制性信号传导、克隆演化和免疫抑制性肿瘤微环境。肿瘤微环境内的代谢约束构成了另一层耐药机制，影响免疫效应细胞能否维持长期抗肿瘤活动所需的能量、生物合成和氧化还原需求。
抗肿瘤T细胞必须在以缺氧、营养耗竭、乳酸积累、氧化应激以及与恶性细胞和基质细胞竞争为特征的微环境中维持增殖、迁移、细胞因子分泌和细胞毒性功能。这些条件可损害线粒体生物发生、呼吸能力和代谢灵活性，从而促进功能失调或耗竭的免疫状态。在肿瘤浸润T细胞中，线粒体适应性受损与抗肿瘤活性降低以及对持续抗原刺激反应能力下降相关。
近期实验证据进一步表明，线粒体代谢主动塑造CD8+ T细胞的分化和耗竭。特别是，线粒体代谢的改变可促进功能失调的T细胞状态并降低肿瘤对免疫治疗的敏感性，而保留线粒体适应性的代谢干预可增强T细胞持久性和抗肿瘤活性。
相反，肿瘤细胞中的线粒体适应可促成免疫逃逸。线粒体影响活性氧信号传导、线粒体DNA释放、先天免疫激活、氧化还原平衡、细胞应激反应以及重塑免疫细胞行为的代谢产物产生。细胞间线粒体转移代表了另一种机制，通过该机制线粒体状态可在肿瘤微环境内交换，可能改变肿瘤、基质和免疫细胞的代谢适应性。近期证据表明，肿瘤来源的线粒体可转移至肿瘤浸润T细胞，导致代谢异常、衰老以及效应和记忆功能受损。因此，线粒体生物学影响癌症-免疫相互作用的两侧：它可在免疫压力下增加肿瘤细胞适应性，同时限制免疫效应细胞的功能能力。
为此，研究人员提出线粒体功能性免疫检查点作为一个概念框架，而非类似于PD-1/PD-L1或CTLA-4的新型受体-配体信号系统。它描述了由恶性细胞和免疫细胞的线粒体状态塑造的功能约束，影响肿瘤细胞能否承受代谢和免疫压力，以及免疫效应细胞能否维持抗肿瘤活性。该框架因此是许可性或限制性的而非二元的，反映了肿瘤–免疫生态系统中线粒体能力与细胞应激之间的动态平衡。这一视角可能有助于解释为何看似有利的特征（如抗原表达或免疫细胞浸润）并不总能转化为持久的临床获益。
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线粒体可塑性作为癌症演化的驱动因素
癌细胞不具有单一、固定的线粒体表型。相反，线粒体网络持续重塑其结构、代谢、质量控制途径以及与其他细胞器的相互作用，以响应营养可用性、氧张力、致癌信号、免疫压力和抗癌治疗。这种适应能力——此处称为线粒体可塑性——为背景依赖的线粒体适应性提供了机制基础。重要的是，可塑性不应被解释为固有有益或等同于线粒体活性增加；相反，其生物学后果取决于重塑是否恢复细胞稳态、促进存活或促进对选择压力的适应。
2.1. 超越Warburg效应：癌症中的线粒体氧化代谢
Otto Warburg对有氧糖酵解的描述确立了癌细胞可以在氧气充足的情况下通过糖酵解代谢葡萄糖的原则。这一观察最初被解释为线粒体呼吸在癌症中存在缺陷的证据。现在已明确，许多肿瘤保留了功能性线粒体，并且可以在营养应激、转移播散、治疗暴露或过渡至慢周期状态时大量依赖氧化磷酸化。
糖酵解和氧化磷酸化因此不应被视为互斥的代谢程序。相反，癌细胞可同时使用两条途径或根据生物学背景在它们之间切换。糖酵解可支持快速生物质产生和对缺氧生态位的适应，而线粒体呼吸可提供高效的ATP产生、氧化还原灵活性和三羧酸循环代谢产物的获取。这种代谢灵活性使恶性细胞能够调整其能量产生以适应变化的环境条件，并促成肿瘤生态系统内的功能异质性。
在侵袭性疾病中，氧化代谢增加通常见于慢周期、侵袭性、转移性或治疗耐药的细胞群体。当糖酵解底物受限或细胞在迁移、定植和应激适应期间需要持续能量产生时，线粒体呼吸可能尤为重要。增加的氧化磷酸化不应被视为与线粒体适应性增加同义。相反，线粒体适应性反映了动态调整线粒体代谢并在环境和治疗压力变化时维持生物能量、氧化还原和应激反应功能的能力。因此，癌细胞获得适应性优势不仅通过增加氧化磷酸化，还通过保留在糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸氧化和氨基酸代谢之间重新分配代谢通量的灵活性。
血液系统恶性肿瘤提供了线粒体依赖的重要例子。急性髓系白血病干细胞与更分化的细胞群体相比，可表现出对氧化磷酸化和氨基酸支持的线粒体代谢的更大依赖。在多发性骨髓瘤中，恶性浆细胞的分泌负担造成对线粒体代谢、蛋白质稳态和抗氧化途径的依赖。
2.2. 线粒体动力学与质量控制及肿瘤细胞适应
线粒体是动态细胞器，经历融合、分裂、生物发生、细胞内运输以及通过线粒体自噬的选择性自噬降解。这些协调过程调控线粒体形态、含量、质量和功能，使细胞能够将其生物能量能力与变化的代谢需求相匹配。
线粒体动力学和质量控制应被视为线粒体适应性的组成部分，因为它们决定了线粒体网络在适应代谢和细胞应激时维持功能性细胞器的能力。
线粒体融合可通过形成相互连接的线粒体网络、促进代谢物交换并在应激期间保留呼吸能力来支持氧化代谢。相反，分裂产生更小的线粒体单位，可在细胞分裂期间分配、运输至高能量需求区域或在受损时被移除。在癌症中，融合和分裂的生物学效应是背景依赖的。两种过程都可被利用以促进增殖、迁移、应激耐受、转移行为和治疗耐药。因此，融合或分裂的增加本身都不应被解释为线粒体适应性增强的标志。相反，动态调控这些过程之间平衡的能力可使癌细胞在适应变化环境条件的同时保留线粒体功能。
线粒体自噬提供了另一层线粒体质量控制。通过消除受损线粒体，线粒体自噬可限制过度的活性氧产生并维持细胞稳态。然而，其在癌症中的后果是背景依赖的。线粒体自噬在某些情况下可通过防止氧化损伤和基因组不稳定来抑制恶性转化，而在已建立的肿瘤中，它可通过在缺氧、营养剥夺或治疗诱导应激期间保留线粒体质量来促进存活。
线粒体结构提供了另一层调控。线粒体内膜和嵴的重塑可影响呼吸链复合物的组织、ATP合酶活性以及促凋亡蛋白的可及性，从而将生物能量功能与线粒体介导的细胞死亡易感性联系起来。线粒体还与内质网形成动态接触位点，协调钙转移、脂质交换和代谢信号传导。
2.3. 线粒体、癌症干性与疾病持续
癌症干细胞通过其自我更新、分化、肿瘤起始和治疗后疾病再生的能力进行操作性定义。尽管其代谢表型因癌症类型而异，许多干细胞样群体表现出对线粒体功能的依赖。这并不意味着所有癌症干细胞都统一依赖OXPHOS；相反，它们通常表现出代谢灵活性，并根据环境条件在糖酵解和线粒体呼吸之间切换的能力。这种代谢灵活性本身可能代表其线粒体适应性的重要组成部分，并促成其长期持续能力。
线粒体代谢可通过多种机制促进干性。氧化磷酸化支持静止或营养受限细胞中的ATP产生，而线粒体活性氧可影响与增殖和分化相关的信号通路。此外，线粒体代谢产物（包括乙酰辅酶A、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸和柠檬酸）可调节表观遗传酶，从而影响染色质可及性和细胞身份。线粒体因此不仅通过供应能量，还通过调控氧化还原状态、代谢物可用性、表观遗传程序和应激反应来影响干性。
在白血病中，氧化磷酸化与干细胞样群体的持续特别相关。白血病干细胞与更分化的白血病细胞相比，可表现出对线粒体呼吸和氨基酸代谢的更大依赖。
这一区分与venetoclax为基础的疗法特别相关。Venetoclax直接靶向抗凋亡蛋白BCL-2，从而降低白血病细胞的凋亡阈值，而阿扎胞苷诱导转录和细胞状态程序的更广泛变化。在AML中，venetoclax加阿扎胞苷已被证明可破坏能量代谢并优先靶向白血病干细胞，提供了代谢状态可影响治疗敏感性的临床证据。
2.4. 线粒体适应作为治疗耐药的机制
治疗耐药是线粒体可塑性驱动癌症演化的最清晰例子之一。在抗癌治疗暴露后，存活的肿瘤细胞可增加氧化磷酸化、改变线粒体质量、增强抗氧化防御、重编程底物利用或激活替代性抗凋亡途径。其中一些变化是短暂且可逆的，而另一些则成为耐药克隆的稳定特征。重要的是，治疗耐药不应被简单解释为线粒体活性增加的结果。相反，耐药细胞可能获得在治疗诱导应激下重塑线粒体代谢、质量控制、凋亡信号传导的能力。这种适应能力代表了线粒体适应性的核心组成部分。
在急性髓系白血病中，对venetoclax加阿扎胞苷的耐药可通过增加的脂肪酸氧化产生，绕过敏感白血病干细胞中维持氧化磷酸化所需的氨基酸代谢依赖。脂肪酸氧化的药理学抑制在耐药实验模型中恢复了venetoclax加阿扎胞苷的敏感性。这一发现提供了代谢可塑性的特别清晰的例子：当治疗脆弱的代谢状态被破坏时，耐药细胞可重定向底物利用以保留线粒体功能并逃避凋亡。
在AML中，ADSS2（从头AMP生物合成的关键酶）被证明通过调控AMP–AMPK信号传导和线粒体自噬来促进对BH3模拟物的耐药。ADSS2的抑制损害了BH3模拟物诱导应激下的线粒体质量控制反应，并恢复了对venetoclax和MCL1抑制的敏感性。
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线粒体作为免疫逃逸的调控因子：功能性免疫检查点
抗肿瘤免疫不仅仅依赖于抗原识别和受体介导的信号传导。有效的免疫反应需要足够的代谢能力来支持肿瘤微环境中T细胞的激活、增殖、迁移、细胞因子产生和细胞毒性杀伤。相反，癌细胞可重塑其代谢环境以限制营养可用性、积累抑制性代谢产物并产生氧化和缺氧应激。线粒体因此在多个层面影响癌症-免疫相互作用：它们塑造肿瘤的代谢生态系统，调控细胞应激和炎症信号传导，影响免疫细胞适应性，并可能促成免疫逃逸机制。
线粒体功能性检查点这一术语在此用作概念框架，而非新定义的受体-配体途径。经典免疫检查点（如PD-1/PD-L1和CTLA-4）通过明确的抑制性信号传导相互作用调控免疫激活。相比之下，线粒体适应性决定肿瘤细胞和免疫细胞是否具有存活、适应和维持其生物学功能所需的代谢能力。
3.1. 肿瘤代谢生态系统：线粒体处于免疫竞争的中心
肿瘤微环境是一个代谢异质性生态系统，恶性细胞、基质细胞、内皮细胞和免疫群体竞争葡萄糖、氨基酸、氧气和其他营养物质。肿瘤细胞可消耗大量葡萄糖，从而限制该底物对浸润T细胞的可用性。在实验模型中，肿瘤驱动的葡萄糖限制降低了T细胞糖酵解、mTOR信号传导和干扰素-γ产生，从而损害抗肿瘤免疫。线粒体代谢通过影响氧消耗、氧化还原平衡和底物利用促成这种竞争。在呼吸活性高的肿瘤中，氧消耗可加剧局部缺氧。缺氧可改变恶性细胞和免疫细胞的代谢和分化，促进免疫抑制性髓系群体的积累，并有利于调节性T细胞活性。乳酸是代谢免疫抑制的另一个重要介质。
3.2. 线粒体应激、线粒体DNA与肿瘤免疫原性
线粒体将细胞应激与先天免疫信号传导联系起来。在线粒体损伤、线粒体DNA包装改变或膜完整性受损的条件下，线粒体DNA可到达胞质。胞质线粒体DNA可激活cGAS–STING信号传导，导致IRF3激活和I型干扰素反应。在癌症中，该信号轴可能具有相反后果。急性线粒体应激和线粒体DNA释放可增加炎症信号传导并可能增强免疫识别。相反，慢性线粒体功能障碍、缺陷性线粒体质量控制或持续炎症信号传导可促进肿瘤适应、免疫抑制和治疗耐药。
3.3. 活性氧作为免疫的线粒体变阻器
线粒体活性氧在癌症和免疫中具有双重作用。在生理浓度下，它们作为支持细胞激活、分化和适应的信号分子。在过高浓度下，它们可诱导氧化损伤、破坏蛋白质和脂质稳态、损害线粒体呼吸并促进细胞死亡或功能障碍。癌细胞经常通过增加抗氧化能力和激活维持氧化还原稳态的途径来适应慢性氧化应激。这些适应可改善肿瘤细胞在缺氧、营养剥夺、化疗、辐射暴露和免疫攻击期间的存活。然而，肿瘤相关氧化应激也可损害T细胞受体信号传导、细胞因子产生和细胞毒性功能。
3.4. 线粒体功能障碍与T细胞耗竭
T细胞耗竭是在癌症和持续感染中慢性抗原暴露期间发展的功能失调状态。耗竭T细胞逐渐丧失增殖能力、细胞因子产生和细胞毒性功能，同时获得独特的转录、表观遗传和代谢特征。线粒体功能障碍是该过程的重要组成部分。肿瘤浸润T细胞可表现出线粒体生物发生减少、线粒体形态异常、呼吸能力受损和代谢灵活性有限。持续抗原刺激和缺氧可共同诱导线粒体应激、抑制PGC-1α依赖性线粒体重编程、增加活性氧并加速耗竭相关表型的获得。
3.5. 线粒体转移作为肿瘤–免疫适应性的新兴修饰因子
细胞间线粒体转移是肿瘤、基质和免疫细胞可能相互修饰代谢状态的新兴机制。转移可通过隧道纳米管、细胞外囊泡、直接细胞–细胞接触或摄取细胞外线粒体物质发生。在癌症中，这些过程可能改变氧化磷酸化、氧化还原平衡、应激抵抗和免疫细胞功能。临床前研究表明，癌细胞可从免疫或基质细胞获取线粒体，在应激下改善代谢适应性。在乳腺癌模型中，细胞间纳米管介导了从免疫细胞到癌细胞的线粒体运输，增强了肿瘤细胞代谢能力，同时降低了免疫细胞适应性；抑制该过程改善了PD-1阻断的活性。相反，肿瘤来源的线粒体物质可损害免疫细胞能力。2025年的一项研究表明，携带肿瘤相关线粒体DNA改变的线粒体可从癌细胞转移至肿瘤浸润淋巴细胞。这些转移的线粒体逃避了正常的线粒体自噬清除，导致受体T细胞中的代谢异常、衰老、效应功能受损和记忆形成缺陷。
3.6. 线粒体功能性免疫检查点概念
综合来看，这些观察支持线粒体功能性免疫检查点的概念。该检查点不通过单一配体、受体或信号轴运作。相反，它代表恶性细胞和免疫细胞响应代谢应激、氧化损伤、慢性抗原刺激和治疗压力的整合线粒体能力。在肿瘤细胞中，线粒体适应性可影响维持氧化还原平衡、在营养限制中存活、抵抗凋亡和适应免疫介导应激的能力。在免疫细胞中，线粒体适应性可影响免疫激活是否足以维持以实现持久的肿瘤控制。因此，有效的免疫治疗可能需要同时降低肿瘤细胞代谢弹性并保留或恢复免疫细胞代谢能力。
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线粒体适应性作为免疫治疗成功的决定因素
T细胞激活在能量上是昂贵的。在抗原识别后，T细胞必须增加营养摄取、合成蛋白质和脂质、克隆扩增、产生细胞因子、迁移至肿瘤组织并执行细胞毒性功能。这些过程需要协调的代谢重塑，包括糖酵解、氧化磷酸化、线粒体质量、线粒体动力学和氧化还原调控的变化。因此，免疫细胞激活本身不足以保证持久的肿瘤控制。治疗获益取决于激活的免疫细胞是否保留在慢性抗原和代谢应激下持续、适应肿瘤微环境并维持细胞毒性活性所需的线粒体能力。
4.1. 线粒体代谢定义T细胞命运和抗肿瘤功能
T细胞分化与代谢状态密切相关。初始T细胞主要使用氧化磷酸化和脂肪酸氧化来维持静止和长期存活。激活后，效应T细胞增加糖酵解以支持快速增殖和细胞因子产生。相比之下，记忆T细胞发展出增加的线粒体质量、备用呼吸能力和氧化代谢灵活性，使其能够在抗原再暴露后长期存活并快速反应。线粒体重塑不仅仅是分化的结果；它主动促成T细胞命运。在肿瘤内，慢性抗原暴露、缺氧、营养竞争和氧化应激可逐渐损害线粒体功能。耗竭T细胞可表现出线粒体生物发生减少、呼吸能力下降、嵴组织改变、氧化应激增加和代谢灵活性缺陷。
4.2. 线粒体复兴作为增强抗肿瘤免疫的策略
线粒体功能障碍促成免疫失败的认知已引起对旨在保留或恢复免疫细胞代谢适应性的方法的兴趣。潜在策略包括增强线粒体生物发生、优化离体扩增期间的营养可用性、调节氧化应激、保留线粒体质量控制以及诱导记忆相关代谢程序。实验研究表明，有利于氧化代谢和记忆分化的干预可改善T细胞持久性和抗肿瘤功能。例如，T细胞激活期间抑制糖酵解代谢可促进记忆细胞形成并在临床前模型中增强抗肿瘤活性。
4.3. CAR-T细胞：线粒体适应性作为持久性和疗效的决定因素
CAR-T细胞疗法提供了独特的机会来研究和操纵免疫细胞代谢，因为治疗产品在输注前在患者体外制造。输注产品的表型、分化状态、线粒体能力、细胞因子暴露和代谢特征均可影响体内扩增、持久性、毒性和抗肿瘤疗效。富含较少分化、记忆相关T细胞状态的CAR-T细胞产品通常比高度分化的效应群体表现出更好的增殖能力和持久性。在慢性淋巴细胞白血病中，CD19靶向CAR-T细胞疗法后的持续缓解与表现出记忆分化特征和增强代谢适应性的CAR-T细胞产品相关。CAR的细胞内信号传导结构也影响T细胞代谢。含有4-1BB共刺激结构域的CAR促进中央记忆样特征、增加的线粒体生物发生、增强的呼吸能力和脂肪酸氧化。相比之下，基于CD28的CAR有利于更强的糖酵解活性和效应记忆分化。
4.4. 双特异性抗体与持续免疫激活的线粒体约束
双特异性抗体将内源性T细胞重定向至肿瘤相关抗原，无需离体细胞制造。在多发性骨髓瘤中，BCMA靶向和GPRC5D靶向双特异性抗体已将T细胞重定向确立为重要的治疗策略。然而，持久获益并非普遍存在，疾病进展可通过肿瘤内在耐药、抗原调节、T细胞功能受损和进行性免疫功能障碍发生。与CAR-T细胞疗法不同，双特异性抗体依赖患者的内源性免疫库。其活性因此可能受基线T细胞数量、分化状态、既往治疗暴露、免疫衰老、慢性炎症、抗原负荷以及循环和肿瘤驻留T细胞的预先存在的代谢适应性影响。
4.5. 临床意义
线粒体适应性应被视为跨治疗平台的免疫治疗结果的潜在决定因素。在检查点阻断中，它可影响肿瘤反应性T细胞进行生产性再激活的能力。在CAR-T细胞疗法中，它可影响制造的细胞产品的质量、持久性和功能弹性。在双特异性抗体疗法中，它可影响内源性T细胞是否能够耐受重复刺激并维持细胞毒性功能。转化目标不是不加选择地增强线粒体代谢。相反，它是识别肿瘤特异性线粒体脆弱性，同时维持、恢复或工程化免疫细胞线粒体能力。
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靶向线粒体功能性检查点：治疗机会与挑战
线粒体适应性影响肿瘤细胞存活和免疫细胞能力这一认知提出了一个核心治疗问题：能否利用线粒体脆弱性选择性地削弱癌细胞，同时保留或可能增强抗肿瘤免疫？这个问题具有挑战性，因为线粒体对正常组织稳态和免疫细胞功能至关重要。广泛抑制线粒体呼吸可能损害健康组织并损害成功免疫治疗所需的T细胞。治疗目标因此不应是非特异性线粒体抑制。相反，治疗策略应识别肿瘤选择性依赖、利用背景特异性代谢脆弱性，并避免损害免疫效应细胞的线粒体适应性。
5.1. 直接靶向肿瘤线粒体代谢
许多癌细胞使用氧化磷酸化来支持ATP合成、氧化还原平衡、合成代谢和在治疗应激下的存活。这种依赖在治疗耐药、慢周期、干细胞样和转移性肿瘤细胞群体中可能特别明显。因此，药理学抑制线粒体呼吸已成为合理的治疗方法。然而，线粒体依赖是异质性的，不应假定为癌细胞的普遍特征。
复合物I抑制剂IACS-010759证明了氧化磷酸化抑制可利用癌细胞中的代谢脆弱性。在临床前模型中，该药物减少了线粒体呼吸并在氧化代谢依赖性增加的肿瘤中显示出活性。临床开发仍突出了全身性OXPHOS抑制的狭窄治疗窗口。
另一个实验例子是Gboxin，一种通过抑制F0F1 ATP合酶靶向线粒体氧化磷酸化的小分子。Gboxin选择性地损害氧消耗并抑制原代小鼠和人胶质母细胞瘤细胞的生长，而代谢稳定的类似物在胶质母细胞瘤同种异体移植和患者来源异种移植模型中减少了肿瘤生长。
5.2. 线粒体翻译和蛋白质合成抑制剂
线粒体氧化磷酸化需要核基因和线粒体基因的协调表达。由于线粒体DNA编码呼吸链的必需组分，具有高氧化代谢需求的癌细胞可能易受线粒体蛋白质合成抑制的影响。线粒体核糖体与细菌核糖体共享进化特征，一些抗生素可抑制线粒体翻译。在急性髓系白血病模型中，抑制线粒体翻译通过线粒体呼吸功能障碍和整合应激反应激活使venetoclax耐药细胞对venetoclax敏感。全基因组CRISPR筛选将线粒体翻译确定为venetoclax耐药AML细胞中的脆弱性，而用tedizolid或多西环素药理学抑制线粒体蛋白质合成在临床前模型中恢复了venetoclax敏感性并增强了抗白血病活性。
线粒体质量控制提供了互补的治疗策略，其中线粒体功能被增强而非抑制。尿石素A（一种促进线粒体自噬的微生物组衍生代谢物）已被证明可扩增CD8+ T记忆干细胞并在临床前模型中增强抗肿瘤免疫。
线粒体蛋白质稳态代表了另一个新兴治疗靶点。ONC206（ONC201的更有效类似物）激活线粒体蛋白酶ClpP，导致过度线粒体蛋白水解、线粒体功能障碍和细胞应激。临床前研究已证明ONC206暴露后线粒体膜电位丧失、氧化磷酸化受损、线粒体活性氧增加和凋亡诱导。
5.3. 靶向线粒体凋亡：BCL-2范式
内在凋亡途径是线粒体靶向最临床成功的例子之一。线粒体外膜透化代表凋亡承诺的关键点。该过程由BCL-2家族的促凋亡和抗凋亡成员调控，包括BCL-2、BCL-XL和MCL-1。Venetoclax利用癌细胞对BCL-2的依赖，已改变了慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的治疗。在既往未治疗的老年或医学上不适合的急性髓系白血病患者中，venetoclax联合阿扎胞苷与单用阿扎胞苷相比改善了缓解率和生存期。
5.4. 线粒体靶向与免疫治疗的联合
线粒体干预可能以两种潜在互补方式改变癌症-免疫相互作用。首先，选择性破坏肿瘤线粒体适应性可降低恶性细胞承受氧化应激、营养限制、凋亡和免疫介导杀伤的能力。其次，保留免疫细胞线粒体功能的干预可改善T细胞持久性和细胞毒性。然而，这种双重理由造成了重大治疗挑战。削弱癌细胞的线粒体抑制剂也可能降低T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和其他免疫群体的呼吸能力和功能弹性。
5.5. 免疫细胞疗法的线粒体工程
过继细胞疗法提供了独特的机会，因为治疗细胞的代谢状态可在输注前受到影响。T细胞可选择、扩增、条件化或基因工程化以有利于记忆相关分化、增强线粒体适应性和抵抗耗竭。较少分化的T细胞群体（包括干细胞记忆和中央记忆亚群）通常表现出比终末分化效应群体更好的增殖能力和长期持久性。这些群体的特征是更大的线粒体储备和氧化代谢灵活性。CAR设计也可影响代谢编程。含有4-1BB共刺激结构域的CAR可促进线粒体生物发生、脂肪酸氧化、呼吸能力和记忆相关分化，而基于CD28的CAR通常诱导更强的糖酵解激活和更快的效应分化。
近期实验研究提供了线粒体适应性本身可被治疗性工程化的概念验证。例如，SLC25A51 mRNA–脂质纳米颗粒工程增加了T细胞中的线粒体呼吸功能和ATP产生，并在临床前模型中增强了抗肿瘤活性，包括CAR-T细胞。
5.6. 血液系统恶性肿瘤作为线粒体靶向的聚焦转化模型
血液系统恶性肿瘤为线粒体定向治疗提供了特别有吸引力的环境，因为恶性细胞通常可进行连续采样和功能代谢分析。在急性髓系白血病中，白血病干细胞的线粒体依赖和venetoclax联合疗法的临床活性为进一步线粒体靶向提供了强大的转化基础。骨髓生态位提供了微环境介导线粒体支持的相关例子。骨髓基质细胞可将线粒体转移至白血病细胞，从而增强氧化磷酸化、ATP产生、氧化还原缓冲和在化疗暴露期间的存活。在急性髓系白血病中，NADPH氧化酶2衍生的氧化应激已被证明可促进基质到白血病的线粒体转移。
在多发性骨髓瘤中，线粒体代谢与免疫球蛋白产生、内质网应激、蛋白质稳态、氧化还原调控和治疗耐药密切相关。骨髓瘤细胞也可从骨髓基质细胞获得功能性线粒体，线粒体转移支持氧化磷酸化和细胞存活。对蛋白酶体抑制的代谢适应涉及线粒体代谢、脂质利用、氧化还原稳态和氨基酸可用性的协调变化，在适应蛋白质毒性应激期间产生可能治疗可利用的代谢依赖。
5.7. 挑战与未来方向
在线粒体靶向可广泛整合到肿瘤学实践之前，必须解决若干障碍。首先，线粒体依赖是异质性的。肿瘤可能依赖不同的底物、呼吸途径、抗氧化系统或抗凋亡蛋白。因此需要生物标志物指导的方法。其次，线粒体功能是动态的。治疗暴露可诱导代谢重编程，允许肿瘤绕过靶向途径。可能需要纵向代谢监测来识别新兴耐药机制。第三，线粒体对正常组织和抗肿瘤免疫细胞至关重要。线粒体转移引入了额外的复杂性层，因为其后果可能取决于转移方向和供体及受体细胞的身份。
这种异质性也限制了血液和实体恶性肿瘤之间的直接外推。共享的线粒体原则应与疾病特异性依赖区分开来：一种疾病中的治疗脆弱途径可能在另一种疾病中具有不同的适应功能或治疗窗口。跨肿瘤类别的比较研究对于识别线粒体适应性的哪些组分代表一般肿瘤学机制以及哪些保持谱系或背景特异性将很重要。
阻断基质到肿瘤的线粒体转移可限制代谢救援和治疗耐药，而不加选择地抑制线粒体交换可能损害细胞毒性淋巴细胞或其他免疫群体的线粒体支持。相反，治疗性线粒体增强可改善T细胞持久性，但如果递送至恶性细胞或免疫抑制群体则可能有害。未来方法应优先基于供体-受体身份、货物质量和受体特异性线粒体脆弱性进行背景选择性调节。任何线粒体干预的治疗窗口将取决于其选择性、时间表、联合伙伴和保留免疫细胞功能的能力。最后，临床转化将需要测量不仅仅是线粒体基因表达的功能性生物标志物。呼吸能力、线粒体质量、膜电位、氧化还原状态、代谢底物使用和应激反应特征最终可能有助于识别其肿瘤易受线粒体干预且其免疫细胞可维持免疫治疗的患者。重要的是，没有单一参数可能定义跨肿瘤和免疫细胞群体的线粒体适应性。因此，多维和纵向分析可能将是必要的，以区分适应性线粒体状态与不可逆功能障碍，并识别治疗可操作的脆弱性。
