《Journal of Fungi》：Invasive Aspergillosis Complicating Severe COVID-19: Cumulative Incidence, Risk Factors, and Outcomes Between the First Wave of the Pandemic and Subsequent Waves, According to the ECMM/ISHAM Classification and a Local Case Assessment
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重症COVID-19是否作为侵袭性曲霉病的独立危险因素仍存在争议，已报道发病率在各研究间差异较大。研究人员比较了法国巴黎La Pitié-Salpêtrière医院2020年3月至2021年3月期间，ICU确诊COVID-19患者在第一波疫情与后续波次中侵袭性
重症COVID-19是否作为侵袭性曲霉病的独立危险因素仍存在争议，已报道发病率在各研究间差异较大。研究人员比较了法国巴黎La Pitié-Salpêtrière医院2020年3月至2021年3月期间，ICU确诊COVID-19患者在第一波疫情与后续波次中侵袭性肺霉菌感染(IPMI)的累积发病率、危险因素及转归。研究人员对受试者系统性筛查真菌感染，并分别依据欧洲医学真菌学联合会/国际人与动物真菌学会(ECMM/ISHAM)标准及更严格的本地评估进行分类。研究纳入259例患者（第一波n=171，后续波次n=88）。两时段患者特征相似，但COVID-19短程糖皮质激素治疗随时间增加，死亡率未变。无论采用何种分类，IPMI累积发病率在波次间无显著差异：ECMM/ISHAM标准为12.1%对15.1%，本地评估为4.2%对5.8%。IPMI与实体器官移植及既往长期糖皮质激素治疗相关，而COVID-19短程糖皮质激素治疗未增加风险。IPMI与90天死亡率强相关。依据ECMM/ISHAM判为可能CAPA(probable COVID-19-Associated Pulmonary Aspergillosis)者，其归类部分受诊断采样数量影响。总体结果表明，分类体系显著影响发病率估计及生存转归解读。
研究背景与立项依据
重症COVID-19早期被部分研究认为可带来继发侵袭性肺曲霉病(IPA)的高风险，报道发病率最高达30%，由此催生了COVID-19相关性肺曲霉病(CAPA)这一概念及ECMM/ISHAM共识标准；但另一部分研究指出，ICU中重症COVID-19患者的曲霉病发病率并未超出无免疫抑制非COVID-19 ICU患者的低发水平，且SARS-CoV-2与流感在中性粒细胞招募、凝血病、细胞因子通路等方面存在病理生理差异。进入后续波次后，病毒变异、人群年龄结构变化、以中剂量糖皮质激素为代表的支持治疗改变，均可能影响IPA发病率。鉴于不同分类标准下CAPA发病率报告悬殊，研究人员在La Pitié-Salpêtrière医院5个ICU开展观察性队列研究，比较第一波（2020年3月—7月）与后续波次（2020年8月—2021年3月）间IPMI累积发病率、危险因素与90天转归，并同步采用ECMM/ISHAM共识与本地多参数临床-真菌学评估两套分类对照，以明确重症COVID-19本身是否为独立危险因素及分类体系对结论的干扰程度。论文发表于《Journal of Fungi》。
主要关键技术方法
研究人员建立单中心观察性队列（符合法国CNIL MR-004方法学），纳入2020年3月1日至2021年3月31日ICU中SARS-CoV-2 PCR阳性（或影像联合IgM阳性）且至少送1份真菌筛查样本的重症COVID-19成人共259例，按时段分第一波171例与后续波次88例。真菌监测以每周两次频度采集呼吸道（BAL、支气管吸出物、痰）及血清样本，检测包括直接镜检、霉菌培养、半乳甘露聚糖(GM)抗原（BAL/血清 cutoff 0.5）、β-D-葡聚糖（>80 pg/mL）、烟曲霉实时PCR（Ct≤36）。两套分类并行：ECMM/ISHAM分proven/probable/possible CAPA；本地评估融合EORTC/MSG宿主标准与非免疫抑制者的IPMI/非IPMI判定，并设置单次阳性即排除、无抗真菌自愈排除等严格剔除规则。统计采用Mann–Whitney U、Fisher精确检验、精确二项CI算累积发病率，Firth惩罚逻辑回归（校正宿主因素与BAL-GM采样次数）分析危险因素，Mantel–Cox对数秩检验比较90天生存。
研究结果
3.1 第一与后续波次患者特征：两时段人口学特征相近；后续波次短程糖皮质激素使用率由24.2%升至92.4%（p<0.001），ECMO比例由55.3%升至77.8%，SAPS2中位数47升至61，既存免疫抑制率持平（13.5%对10.7%）。
3.2 真菌诊断策略与曲霉病累积发病率：后续波次BAL实施率及每例BAL培养/GM检测数显著增加。按ECMM/ISHAM，probable CAPA为12.1%对15.1%（p=0.556），possible另计；按本地评估，IPMI为4.2%对5.8%（p=0.551）。发病率跨波次稳定。
3.3 按分类策略的霉菌感染特征与危险因素：单变量中免疫抑制在CAPA与IPMI组均更常见；Firth回归显示probable CAPA关联免疫抑制（OR 3.95）及BAL-GM采样次数（每增1次OR 1.27），COVID-19短程激素不关联（OR 1.65, p=0.259）；IPMI强关联实体器官移植（OR 16.41）与长期激素（OR 18.31），短程激素OR 1.00（p=0.999）。
3.4 两诊断法一致与分歧病例：39例至少1项真菌阳性者中，18例两法一致（含全部12例IPMI），21例分歧；17例probable+4例possible CAPA未被本地法支持，其中仅1例接受抗曲霉治疗。
3.5 转归与生存关联因素：整体90天生存两时段无差。分三层（IPMI、仅probable CAPA、无CAPA/无IPMI）生存曲线差异显著，IPMI组死亡更高（对仅CAPA p=0.005，对无感染p=0.002），仅CAPA与无感染组间无差（p=0.79）。IPMI组抗霉菌治疗接收率更高（8/12对8/27，p=0.04），但IPMI组90天存活仅37.5%，CAPA治疗与否存活约50%与47.1%。
讨论浓缩
研究人员强调，IPMI在免疫抑制宿主（实体移植、长期激素）中集中出现，免疫健全重症COVID-19本身未显现为IPA独立驱动因素；短程糖皮质激素作为COVID-19标准治疗未增加霉菌风险，应与既往免疫抑制性长期激素区分。ECMM/ISHAM的probable CAPA因纳入单次GM/PCR阳性且缺乏临床恶化或治疗响应验证，捕获了部分定植/假阳性，致发病率高估且与生存劣化脱钩；BAL-GM采样频次本身即成probable CAPA归类预测因子，提示诊断强度可人为抬升发病率。本地多参数评估下IPMI虽例数少，但与90天高死亡一致，证明严分类才有预后分辨力。研究局限含单中心、ECMO偏高、无变异株基因组与疫苗数据、IPMI事件数少（Firth回归缓解但仍受限）。
结论部分翻译
SARS-CoV-2相关侵袭性肺霉菌感染的累积发病率随时间保持稳定。实体器官移植与既存长期糖皮质激素治疗与IPMI强相关，而COVID-19短程糖皮质激素治疗则无此关联。IPMI与高死亡率相关，而被归类为probable CAPA的患者死亡率较低，与无真菌继发感染者相近。研究结果强调，分类体系对发病率估计与转归解读均有实质影响，且probable CAPA归类部分受诊断采样强度影响。未来研究若考量诊断检测局限，可助消解该类疾病报告发病率的异质性。
