先天性心脏病患儿凝血酶原时间与循环代谢物关联：一项非靶向代谢组学研究

《Metabolites》：Circulating Metabolites Associated with Prothrombin Time in Children with Congenital Heart Disease: An Untargeted Metabolomics Study

　　

背景/目的：抑制素B（inhibin B）作为支持细胞（Sertoli cell）功能的标志物，其在心脏代谢紊乱中的受影响程度仍知之甚少。本研究旨在评估40–65岁成年男性血清抑制素B水平与血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）、甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数、稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、代谢胰岛素抵抗评分（METS-IR）及C反应蛋白（CRP）之间的关系，并次要探讨其与冠状动脉钙化评分（CACS）的可能关联。方法：这项横断面研究纳入67名40–65岁因临床指征行冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）的男性，按CACS类别均衡抽样。血清抑制素B采用商业夹心ELISA测定；AIP、TyG指数、HOMA-IR和METS-IR由空腹生化指标计算。抑制素B与心脏代谢参数的关联采用Spearman相关分析及年龄校正偏相关评估，显著关联进一步通过多变量线性回归检验。结果：平均血清抑制素B为224±35 pg/mL。TyG指数（ρ=?0.308，p=0.011）和BMI（ρ=?0.348，p=0.004）与抑制素B呈显著负相关，年龄校正后仍存在。与HOMA-IR、METS-IR、AIP、CRP或CACS无显著关联。BMI与TyG指数彼此不相关（ρ=?0.084，p=0.564），但在多变量模型中均独立关联抑制素B（TyG：β=?0.283，p=0.015；BMI：β=?0.313，p=0.007），模型解释方差18.0%（R2=0.180）。结论：成年男性血清抑制素B与BMI及TyG指数独立负相关，与其他代谢、炎症、致动脉粥样硬化或冠脉钙化标志物无显著关系，提示抑制素B与心脏代谢健康的关联并非泛化于所有心脏代谢指数，而可能特异性关联于 adiposity 与TyG指数所代表的代谢表型。

研究背景与立项依据

男性生殖功能与心脏代谢健康的双向关系近年受关注。睾酮缺乏与肥胖、2型糖尿病及代谢综合征存在双向作用，但睾酮反映间质细胞（Leydig cell）功能，而睾丸另一核心功能成分——支持细胞（Sertoli cell）与心脏代谢状态的关联研究极少。抑制素B（inhibin B）主要由支持细胞合成，负反馈调节垂体FSH分泌，是成人男性支持细胞功能与精子发生状态的重要循环标志物。支持细胞代谢活跃，为生殖细胞提供乳酸等底物，系统代谢扰动影响其功能具有生物学合理性。已有少数人类研究提示代谢综合征男性抑制素B降低，大型NHANES分析显示BMI与抑制素B非线性负相关（拐点约34 kg/m²），冠心病老年男性抑制素B亦较低；动物实验表明胰岛素抵抗可抑制支持细胞糖酵解酶（HK2、PKM2、LDHA）表达并促进生殖细胞凋亡，胰岛素增敏可逆转并提升抑制素B。沿睾酮轴的大样本研究提示AIP、METS-IR、TyG等指数与睾酮相关，但支持细胞标志物抑制素B是否对这些不同维度心脏代谢指数统一响应尚不明确。现有证据多限于BMI/代谢综合征或睾酮轴，缺乏在单一队列中联合评估抑制素B与上述广谱心脏代谢指数的研究。研究人员假设抑制素B对心脏代谢紊乱呈标记物特异性而非泛化关联，据此在40–65岁男性CCTA（coronary computed tomography angiography，冠状动脉计算机断层扫描血管造影）转诊人群中开展横断面研究，论文发表于《Metabolites》。

主要技术方法概要

研究人员采用横断面设计，依托土耳其Ayd?n Adnan Menderes大学医学院医院，纳入因临床指征行CCTA的40–65岁男性，按CACS（coronary artery calcium score，冠状动脉钙化评分）=0、1–299、≥300三层均衡抽样（原计划每层30例），最终因溶血剔除后分析样本n=67。空腹8–12 h静脉血分离血清，抑制素B用Elabscience夹心ELISA（检测范围7.81–500 pg/mL）测定；血糖、甘油三酯、HDL-C、CRP、胰岛素由Abbott Alinity自动分析仪检测。衍生指数AIP=log₁₀[TG(mmol/L)/HDL-C(mmol/L)]、TyG=ln[TG(mg/dL)×GLU(mg/dL)/2]、HOMA-IR=GLU×INS/405、METS-IR=ln[(2×GLU)+TG]×BMI/ln[HDL-C]。CACS采用非增强ECG门控Agatston法量化。统计用SPSS 26与Python验证，因抑制素B非正态（Shapiro–Wilk p=0.031）均采用Spearman相关与年龄校正偏相关，显著者入多变量线性回归（VIF检多重共线性），CACS组间比较用Kruskal–Wallis检验，显著性阈值p<0.05。

研究结果

3.1 参与者特征：67人，均值年龄56.8±7.7岁，BMI 29.0±4.2 kg/m²，抑制素B 224±35 pg/mL；CACS分层0组27人、1–299组21人（均159.9）、≥300组19人（均836.1）。

3.2 抑制素B与心脏代谢参数关系：Spearman显示TyG（ρ=?0.308，p=0.011）与BMI（ρ=?0.348，p=0.004）显著负相关，年龄校正偏相关一致（ρ=?0.314，p=0.010；ρ=?0.360，p=0.003）。两变量彼此不相关（ρ=?0.084，p=0.564）。多变量线性回归（F(2,64)=7.017，p=0.002，R²=0.180，调整R²=0.154）中TyG（β=?0.283，p=0.015）与BMI（β=?0.313，p=0.007）均独立负向预测抑制素B。

3.3 无显著关联参数：抑制素B与年龄、CRP、HOMA-IR、AIP、METS-IR均无显著相关，未进入回归；CACS三组间抑制素B无差异（Kruskal–Wallis H=1.756，p=0.416）。

讨论总结

研究人员指出，抑制素B与TyG、BMI的独立负相关在此前Sertoli细胞标志物中未见此种“ adiposity 与糖脂紊乱通路部分分离”的演示。BMI–抑制素B负关联与Zhou and Zhou的NHANES及Robeva等代谢综合征研究一致，且本队列89.6% BMI<33.86，提示中重度肥胖外的中等 adiposity 区间已存在连续负关联。机制上，肥胖伴胰岛素抵抗、低度炎症及睾丸微环境改变可抑支持细胞功能；Fu等小鼠模型示胰岛素抵抗下调HK2/PKM2/LDHA、损糖酵解、增生殖细胞凋亡，增敏后抑制素B回升，但横断面不能定因果。TyG–抑制素B负关联为首发人类证据，TyG作为胰岛素非依赖糖脂代理指标，与HOMA-IR（胰岛素依赖）、METS-IR（复合糖脂+BMI）维度不同；本研仅TyG显著，提示支持细胞对代谢扰动具指数特异性敏感。AIP无关联区别于睾酮轴AIP–睾酮缺乏正关联，因支持细胞与间质细胞生物学不同；CRP无关联区别于AMH–CRP部分报道，因AMH与抑制素B调控异质；CACS无关联与Kocoglu等CAD-Gensini内无关联呼应，但Gensini（管腔狭窄）与CACS（钙化负荷）评估面不同。局限含横断面、溶血致n=67且CACS高层损耗略多、METS-IR分析仅n=51、排除他汀/降糖药可能限谱、单中心、缺FSH/睾酮/AMH/精液/腰围。意义在于首次在单一男性队列联合广谱心脏代谢指数评估抑制素B，赋予心脏代谢–性腺轴以支持细胞视角，证伪“抑制素B泛化响应心脏代谢”假设。

结论部分翻译

在本研究中，成年男性血清抑制素B水平与BMI及TyG指数呈独立负相关，而与HOMA-IR、METS-IR、AIP、CRP或冠状动脉钙化评分无显著关系。这些发现表明抑制素B与心脏代谢健康的关联并非对所有代谢与血管指数普适，而可能更紧密地关联于 adiposity 与TyG指数所捕获的糖脂代谢表型。据研究所知，这是首批在成年男性中针对此组心脏代谢指数评估血清抑制素B的研究之一，提供了补充以睾酮为中心文献的支持细胞功能视角。上述发现须在更大前瞻队列中联合FSH、睾酮、AMH、精液参数与直接 adiposity 测量予以确认。