吲哚-AhR信号通路调控情绪调节

《Cell Reports》：Indole-AhR signaling shapes emotional regulation

　　

摘要

王等人发现了一条肠道-大脑通路：共生细菌Alistipes shahii的缺失会减少吲哚的产生，抑制海马区中的吲哚-AhR信号通路，并在肠易激综合征（IBS）患者和小鼠模型中引发焦虑和抑郁行为。

主要内容

肠易激综合征（IBS）影响了全球7%至21%的人口，表现为腹痛、排便异常以及肠道微生物群组成改变，并常伴随焦虑和抑郁症状，这表明肠道菌群失衡可能直接导致情绪障碍。然而，肠道细菌如何与调节IBS相关情绪行为的大脑回路相互作用至今仍不明确。在最近发表于《Cell Metabolism》的研究中，王等人利用IBS作为病理模型系统，揭示了微生物调控大脑活动和情绪行为的分子和细胞机制。

为了将研究结果应用于人类，王等人选取了一组健康人群和IBS患者进行行为和粪便分析。结果显示，与健康对照组相比，IBS患者的抑郁和焦虑症状更为严重。这一现象在IBS小鼠模型中也得到了验证：这些小鼠被喂食高脂肪饮食或接受冰水灌胃，并被植入IBS患者的粪便微生物群；随后通过开放场地试验（OFT）、悬尾试验（TST）和强迫游泳试验（FST）来测量其焦虑和抑郁行为。与对照组相比，IBS小鼠在开放场地试验中的活动时间减少，在悬尾试验和强迫游泳试验中静止时间增加。为了探讨IBS如何导致这些行为变化，研究人员对IBS患者的肠道微生物群进行了宏基因组测序，并对IBS小鼠进行了16S rRNA基因测序，发现IBS组中Alistipes shahii的数量显著减少。A. shahii的数量与焦虑和抑郁症状呈负相关。为验证A. shahii在情绪行为中的因果作用，研究人员使用抗生素清除IBS小鼠的肠道微生物群后再重新植入A. shahii，结果发现这些小鼠的焦虑和抑郁行为明显减轻。

王等人推测，肠道微生物产生的代谢信号可能是导致这些行为变化的原因。非靶向代谢组学分析发现，IBS模型小鼠的粪便、血清和结肠组织中以及IBS患者的粪便和血液中的吲哚（一种由色氨酸衍生的微生物代谢物）含量降低，且这种降低与症状严重程度相关。在人类IBS患者和IBS小鼠中，色氨酸酶（TnAse）的活性及其编码基因tnaA的表达也有所下降，这表明编码TnAse的细菌数量减少（图1）。研究人员通过调节TnA酶的活性来改变吲哚水平及行为：在健康小鼠中抑制TnA酶可降低粪便、结肠和血清中的吲哚水平并引发焦虑和抑郁行为；而在小鼠体内补充外源性TnAse则能提高吲哚水平，同时改善情绪状态，证明肠道酶活性对情绪行为具有影响。

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图1肠道微生物调节循环中的吲哚水平及大脑腹侧齿状回中的吲哚-AhR信号通路，从而控制情绪行为

情绪调节由中枢神经系统控制，涉及海马等多个脑区的信号传导。吲哚信号通路通过AhR介导，AhR是一种配体激活的转录因子，可调节基因表达和细胞内钙水平，主要在海马区的腹侧齿状回（vDG）中表达。王等人发现，调节腹侧齿状回的活性可以影响IBS小鼠的情绪行为。通过体外和体内实验显示，IBS小鼠在悬尾试验中的颗粒细胞动作电位和钙活性下降，而补充吲哚后这些指标得到改善（图1）。进一步研究表明，特异性激活腹侧齿状回的神经元可缓解IBS小鼠的焦虑和抑郁症状；而抑制该神经元的活动则会抵消吲哚的治疗效果，从而支持肠道产生的吲哚通过腹侧齿状回调节情绪行为的观点。

此外，研究人员使用临床批准的AhR激动剂diosmin激活 AhR，结果发现该激活剂能改善IBS小鼠的情绪行为。这种直接激活AhR的方法无需恢复健康的肠道微生物群，但diosmin在人体中的安全性和有效性仍需进一步研究。

王等人提供了令人信服的机制证据，并提出了可能的治疗策略，说明微生物群衍生分子如何通过大脑影响情绪行为。除了这些发现外，还需要考虑以下问题：（1）其他色氨酸和吲哚衍生物（如吲哚-3-羧醛和吲哚-3-丙酸）如何单独或与吲哚协同作用影响AhR信号通路；（2）吲哚-AhR信号通路如何影响IBS的其他脑区、行为和周围症状；（3）这些发现对人类大脑的临床意义。总体而言，这项研究揭示了A. shahii-吲哚-AhR-腹侧齿状回通路在IBS相关情绪障碍中的作用机制。

利益冲突声明

作者声明没有任何利益冲突。