《Nature and Science of Sleep》：Resting-State Functional Connectivity Alterations in Insomnia Disorder: A Systematic Review of Studies Published from 2020 to July 2025
失眠障碍越来越多地与静息态功能连接（resting-state functional connectivity, rsFC）异常相关联。研究人员系统整合了2020年1月至2025年7月发表的rs-fMRI研究，以表征疾病相关的连接模式和方法学局限性。共有24篇研究报告符合纳入标准；报告的样本量合计为1,229名失眠障碍参与者和1,077名健康对照者，尽管部分队列可能在不同出版物中重叠。连接改变涉及默认模式网络、突显网络、执行控制网络、情绪网络和感觉运动系统，以及丘脑和下丘脑等睡眠–觉醒调节枢纽。总体模式与过度觉醒模型相符，但研究报告了连接增强和减弱两种方向；诊断定义、性别、症状严重程度和病程、药物暴露、采集条件以及基于种子点与数据驱动的分析方法可能调节改变的方向和幅度。采用JBI分析性横断面检查表进行的正式研究层面评估显示，大多数研究为低风险或存在一定担忧，最常见的问题涉及混杂控制。由于所有纳入的比较均为横断面设计，rsFC改变不能解释为失眠的原因，而只能视为其后果或相关因素。方法学异质性阻碍了定量合并。在连接标志物可用于临床之前，需要标准化的表型分型、药物控制、采集和预处理规范、预先注册的纵向研究以及外部验证。
主体内容总结
方法
检索策略
本综述遵循PRISMA指南进行。检索了PubMed、Web of Science、PsycINFO和ScienceDirect中2020年1月1日至2025年7月18日发表的研究。所有数据库的最终检索日期为2025年7月18日。关键词组合应用于标题/摘要字段。检索共识别出175条记录，其中101条重复记录被移除。去除重复后，74条记录进入标题和摘要筛查。本综述未在PROSPERO注册，也未准备前瞻性注册方案；这是回顾性报告的局限性而非方案修订。
研究选择
研究选择分两个阶段由两名独立评审员进行，包括标题/摘要筛选和全文评估。分歧通过讨论解决，必要时由第三名评审员裁决。标题/摘要筛选后排除47条记录。其余27篇全文文章根据以下标准评估合格性：研究必须同时纳入失眠障碍（ID）参与者和健康对照（HC）；ID必须使用明确的诊断标准并通过临床访谈和/或验证问卷进行评估；排除存在共病精神障碍或因其他医学疾病导致继发性失眠的研究；仅纳入发表在同行评议期刊上的原创研究文章；综述、病例报告、会议摘要、评论以及无法获取全文或关键信息不足的研究被排除。对于干预性研究，需要合格的预处理或基线ID与HC的功能连接对比；仅报告患者治疗相关功能连接变化的研究被排除。药物暴露被提取并视为潜在混杂因素，而非作为全面排除标准。最终纳入2020年至2025年7月间发表的24项研究。27篇全文中有3篇被排除，具体原因见补充表S6。
数据提取
遵循PICOS框架，Yani Zhang提取了样本特征、诊断和临床评估、MRI采集和静息态指令、功能连接分析方法和校正阈值，以及所有符合条件的基线ID与HC功能连接发现。Yiwen Zhang独立核对提取条目与全文；分歧通过共识解决。对于干预性研究，仅提取未治疗或预处理基线的ID与HC比较；治疗后的患者内效应未进行综合。
数据合成和偏倚风险评估
由于诊断标准、扫描参数、预处理流程、功能连接指标和统计阈值存在显著异质性，且大多数研究未报告可比较的效应量，因此进行了结构化叙述性合成而非荟萃分析。研究按网络或种子区域分组，不一致的方向在诊断定义、临床病程/严重程度、性别组成或性别分层效应、药物状态、采集条件、分析方法和校正阈值方面进行定性比较。由于任何单一连接的足够同质估计少于十个，无法进行统计评估报告偏倚，且未进行荟萃分析。Yani Zhang评估了研究层面的偏倚风险，Yiwen Zhang使用JBI分析性横断面研究关键评估清单独立验证判断；选择该工具是因为所有符合条件的病例对照比较均为分析性横断面设计。项目层面判断和总体解释见补充表S5。研究仅凭评估结果未被排除。
结果
人口统计学特征
在24篇纳入的研究报告中，样本量合计为1,229名失眠障碍参与者（报告的平均年龄范围19.55–66.50岁）和1,077名健康对照者（报告的平均年龄范围19.08–67.30岁）。这些总数是研究层面样本的总和，不应解释为唯一参与者的数量，因为几篇出版物似乎使用了重叠的队列。总体以女性参与者为主，尽管性别报告和组间构成在不同研究中有所不同。
临床和方法学特征
失眠病程和严重程度：在24项纳入研究中，报告的失眠病程范围从≥1个月到13年不等。研究在是否使用失眠严重程度指数（ISI）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）或两者来表征严重程度方面存在差异。由于PSQI测量整体感知睡眠质量，而ISI侧重于失眠严重程度，使用不同阈值招募的样本可能代表不同的临床谱系，这被视为潜在调节因素。
失眠障碍的诊断标准：诊断标准在不同研究中有所不同。4项研究使用DSM-IV；9项使用DSM-5；7项使用ICSD-3；4项同时应用ICSD-3和DSM-5。DSM-IV允许比DSM-5/ICSD-3更短的最短持续时间，可能纳入更多短期或临床异质性表现。
睡眠评估和其他睡眠障碍的排除：20项研究主要使用主观睡眠测量，而4项结合了主观和客观评估。3项研究使用多导睡眠图，1项使用体动记录仪。所有纳入研究均报告了基于临床或问卷的程序来排除继发性失眠或重大精神/神经共病。3项研究额外使用客观程序排除其他睡眠障碍：1项使用结构MRI/ICD-10筛查，2项使用多导睡眠图。
心理、认知和行为评估：大多数研究在排除可诊断的精神共病之外，还评估了阈下焦虑或抑郁症状。工具包括HAMA/HAMD、SAS/SDS、BDI/BAI和PHQ-9。这些症状评分被视为临床特征或协变量，而非共病精神诊断的证据。大型性别分层队列还测试了性别×诊断交互效应。少数研究评估了认知和行为功能：Huang等人实施了简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）；Kweon等人使用睡眠功能失调信念与态度量表-16（DBAS-16）；Yang等人使用MoCA评估认知。
fMRI采集：所有纳入研究均采集了静息态fMRI数据。报告的扫描持续时间约为6至14分钟；4项研究未报告采集时长。在药物控制方面，10项研究要求参与者在扫描前停用精神活性、催眠或精神科药物，洗脱期从7天到3个月不等。13项研究报告无药物滥用史、不使用失眠相关药物或招募未用药者。1项研究允许使用低剂量苯二氮?类药物（<10 mg）。扫描期间，21项研究指示参与者安静休息、保持放松和静止、避免主动思考并/或保持清醒。15项研究要求参与者闭眼以减少视觉刺激；2项研究使用睁眼指令；7项研究未报告眼睛状态。
功能连接分析：功能连接分析是表征功能网络组织和协调神经活动的核心方法。在fMRI研究中，连接方法可大致分为基于种子点的方法和全脑或网络层面方法。首先，19项研究使用基于种子点的功能连接（SBFC），聚焦于预定义感兴趣区并评估其与其他脑区的功能关联。种子区域包括丘脑亚区，以及右侧中扣带皮层和左侧海马。其次，5项研究使用全脑或网络层面分析。其中4项采用不依赖于单一预定义种子的数据驱动方法，包括独立成分分析（ICA）、功能连接密度（FCD）和体素级度中心性。1项研究在默认模式网络和五个预定义感兴趣区内进行了诊断×性别的双向分析。补充表S1总结了所有纳入rs-fMRI研究的功能连接分析方法和主要ID与HC对比发现。
讨论
默认模式网络（DMN）
DMN是在静息时表现出高活动并深度参与自我参照加工的核心内在网络。该过程与反刍思维密切相关，被认为是失眠精神病理学的关键成分。重要的是，过度的自我参照活动可能演变为适应不良的反刍；与先前研究一致，担忧和反刍等重复性负性思维过程被视为失眠的核心特征。因此，DMN功能障碍可能与失眠的发生和维持有重要联系。
关于涉及DMN的整体rsFC变化，当前研究表明两种不同模式。一方面，7项研究报告了多个DMN区域与其他功能网络节点之间的功能连接增强。内侧前额叶皮层（mPFC）作为关键DMN枢纽，在自我参照加工和注意调节中发挥重要作用，其连接改变已反复与失眠相关联。例如，研究报告了ID中海马CA1亚区与mPFC之间的连接增强，这可能反映了旨在维持正常工作记忆相关加工并促进对觉醒适应的代偿性反应。相关分析进一步表明，CA1–mPFC连接强度与失眠严重程度指数（ISI）评分呈正相关，提示更强的耦合与更严重的失眠症状相关，支持mPFC连接与临床严重程度之间的关系。
此外，伏隔核（NAc）——一个参与睡眠–觉醒转换并已知促进觉醒的区域——在ID中显示出与mPFC的rsFC增强。这一发现与过度觉醒模型一致，提示失眠中存在皮层过度激活状态。基于这些观察，研究人员提出mPFC参与可能具有双重作用：在任务执行期间可能有助于维持觉醒和支持目标导向功能，而在睡眠启动期间同样的高度激活可能促进过度觉醒从而阻碍入睡。
在mPFC之外，楔前叶（PCU）是另一个参与复杂认知功能的关键DMN结构，其连接改变似乎也与失眠相关。研究报道了PCU与多个非DMN枢纽之间的异常跨网络连接，包括与壳核（PUT）——奖赏相关回路的核心节点——和中央后回（PoCG）——感觉运动网络（SMN）的关键区域——的连接增强，以及与背外侧前额叶皮层（DLPFC）——中央执行网络（CEN）的核心区域——的连接减弱。这种跨网络破坏进一步强调了慢性失眠中认知–情感调节、奖赏加工和感觉信息加工之间的共同脆弱性。
从觉醒调节的角度来看，蓝斑–去甲肾上腺素（LC–NE）系统是控制大脑觉醒水平的关键通路。该系统过度激活可直接提高觉醒水平并放大对压力的情绪反应，导致过度兴奋症状。ID中已报道LC与DMN之间的连接增强，这可能反映了异常的觉醒调节，并进一步加强了DMN改变与过度觉醒机制之间的概念联系。
另一方面，DMN内部的连接减弱也有报道。具体而言，一项研究发现海马旁回（PHG）与海马CA1之间的rsFC显著降低。由于PHG在工作记忆维持和长时记忆编码中发挥重要作用，且工作记忆下降在ID中常见，PHG–CA1 rsFC降低可能既是持续性工作记忆功能障碍的后果，也可能是导致这种衰退的潜在因素。
总之，DMN相关发现是异质的，而非统一的高连接。大型性别分层研究发现ACC/PCC、背内侧前额叶和岛叶连接存在诊断相关变化，男性主要表现为DMN耦合降低，女性则表现出不同甚至相反的效果。这提供了直接证据表明性别构成可以逆转表观组平均方向。其他调节因素包括种子定义、网络内与跨网络对比、DSM-IV与DSM-5/ICSD-3病程阈值、症状严重程度和慢性化、药物控制、眼睛状态、预处理和校正策略。因此，DMN耦合增强可能反映了某些回路中的过度觉醒或代偿性招募，而降低可能反映整合受损；两种方向都不应被解释为普遍的ID特征。
突显网络（SN）
SN是一个扣带–岛盖/额叶–岛叶系统，包括前扣带皮层（ACC）、前岛叶（aINS）和杏仁核（AMG）等关键节点。它负责检测、整合和过滤与内感受、自主神经功能和情绪相关的信息。3项研究报告了ID中SN内部以及SN与其他网络之间的显著rsFC异常，这可能与情绪调节受损、过度警觉和反刍思维等临床表现相关。
背侧前扣带皮层（dACC）是SN的中心节点，参与错误监测、动机行为以及情绪评估和表达。在ID中，dACC与岛叶之间的rsFC增强可能使个体难以脱离负性情绪反刍，从而加剧情绪困扰。这一机制与ID中焦虑和抑郁症状的高患病率一致。
aINS可以启动早期网络切换并对CEN和DMN的活动施加主导影响，协调功能转换以满足任务需求；它还整合内外部身体信号并引导注意分配。背外侧前额叶皮层（DLPFC）作为关键CEN节点，通过抑制不适当的情感反应来支持注意、工作记忆和情绪的自上而下调节。相关分析显示SN与DLPFC之间的连接增强，且SN–DLPFC耦合与PSQI评分呈正相关，这可能反映了ID中维持日间注意力的代偿机制。相反，一项研究报告了aINS与CEN内外侧前额叶皮层（LPFC）之间的正性rsFC降低，可能表明ID中大规模网络间信息传递效率降低。
杏仁核（AMG）在情绪困扰、恐惧和疼痛相关记忆的形成和储存中发挥关键作用，是处理情绪信息和产生相应情感反应的核心。ID中报道了左侧杏仁核与丘脑之间的连接增强，这可能有助于对睡眠相关刺激产生更高的情绪敏感性和过度警觉。此外，还观察到杏仁核与缘上回（SMG）之间的负性连接。结合先前杏仁核与其他SN区域（如aINS和扣带皮层）连接减弱的证据，这些发现提示ID中对杏仁核反应性的皮层调控减弱。这种自上而下的调节缺陷可能进一步提高日间觉醒水平并强化“情绪–觉醒”恶性循环。
情绪网络（EN）
EN参与情绪加工和整合，通常包括与情绪产生、调节和情绪相关记忆过程密切相关的区域，如ACC、丘脑、杏仁核、海马和前额叶皮层（PFC）。在纳入的文献中，4项研究报告了ID中EN内部的rsFC增强。这些异常可能与临床上ID中观察到的情绪敏感性和过度警觉密切相关。
丘脑是背侧间脑中双侧对称的中线灰质结构。除了向皮层传递感觉和运动信号外，它在睡眠–觉醒节律、过度警觉、情绪以及自主神经和内分泌恢复中发挥关键作用——这些过程是ID病理生理学的核心。先前研究已将ID中负性情绪的产生与丘脑功能障碍联系起来。海马作为支持记忆存储的关键EN区域，在ID中显示出与丘脑的rsFC增强，这被提出为导致异常情绪敏感性的内部机制。一种合理的解释是，丘脑对负性情绪信号的过度传递与海马对负性情绪记忆的存储共同导致情绪调节困难。
其他研究进一步扩展了丘脑连接异常的范围，报道了丘脑与PFC亚区（如LPFC和额中回）之间的rsFC增强。由于PFC是警觉、注意和高级认知的主要底物，丘脑–前额叶耦合增强可能有助于对外部刺激的高度敏感，从而触发和维持ID中的过度警觉，同样符合过度觉醒模型。在未用药的短期和慢性ID组中，Ma等人观察到多个丘脑亚区与尾状核和海马旁回之间的左侧化连接减弱，且特定连接随病程不同而异。Yuan等人在rTMS队列的预处理ID与HC比较中同样报道了右侧中扣带–左侧前扣带连接减弱以及左侧海马–右侧额中回连接减弱。总之，丘脑–前额叶耦合增强与丘脑–纹状体、扣带和海马–额叶耦合减弱并存，表明ID中存在回路特异性重组而非均匀的过度连接。
感觉运动网络（SMN）
SMN是整合感觉和运动信息的关键网络，通常包括运动皮层（如中央前回）、躯体感觉皮层（如中央后回；PoCG）和辅助运动区（SMA）。它持续处理环境和本体感觉信号，可能正向调节睡眠–觉醒周期和情绪状态，提示其在睡眠调节中具有潜在重要作用。
在纳入的研究中，3项报告了ID中SMN内部的rsFC增强。机制上，SMN与脑干之间的连接增强，以及SMN的异常激活，可能共同提高对感觉信息的敏感性和反应性，扰乱脑干睡眠–觉醒调节功能，最终导致ID中入睡困难和睡眠维持问题。此外，还报道了左侧丘脑与右侧中央前回之间的rsFC增强，这与过度觉醒模型的预测一致。相反，也观察到SMN与NAc之间的rsFC减弱，这可能削弱NAc介导的运动抑制控制，并与失眠中常见的“辗转反侧”临床症状相关。
总体而言，SMN相关的连接异常可能主要反映感觉加工通路的过度激活，为过度觉醒模型提供了直接支持。SMN–NAc连接减弱的初步证据进一步提示运动抑制受损的潜在参与，并可能在高度觉醒期间加剧躯体烦躁感，尽管需要更大样本确认其病理贡献。
觉醒和认知控制相关枢纽的连接改变
在大规模网络之外，多项研究聚焦于在失眠中发挥关键作用的特定脑区或核团。这些区域通常充当多个网络汇聚的枢纽，其连接异常可能深度参与失眠的病理生理学——特别是在觉醒调节、奖赏加工和基本认知功能方面。
下丘脑
下丘脑通过与多个脑区的广泛通讯在睡眠–觉醒调节中发挥核心作用。在ID中，下丘脑连接显著改变，且这些异常与临床症状密切相关，进一步支持过度觉醒模型。
特别是，研究报道了下丘脑与苍白球和mPFC等区域之间的rsFC增强。左侧下丘脑–苍白球回路连接增强可能与皮层觉醒水平升高有关，鉴于苍白球在睡眠–觉醒控制中的作用。下丘脑–mPFC连接增强与PSQI评分呈正相关，表明与失眠严重程度密切相关。相反，下丘脑与右侧顶下小叶（IPL）及颞下皮层之间的rsFC显著降低。由于IPL参与认知和情感调节，下丘脑–IPL连接减弱可能对应ID中的相关功能损害。下丘脑–颞叶连接减弱可能与失眠相关的记忆巩固缺陷有关。值得注意的是，还报道了下丘脑与眶额皮层（OFC）之间的rsFC增强。由于OFC有助于抑制负性情绪体验，下丘脑–OFC耦合增强可能反映针对失眠相关过度觉醒和情绪困扰的代偿性情绪调节功能增强。
额叶
两项纳入研究将额叶区域作为感兴趣区，并报道了额叶内部以及额叶与其他脑区之间的异常连接。这些异常与ID中的认知损害和情感症状显著相关。
具体而言，研究报道了右侧内侧额叶皮层（MFC）与顶下皮层（IPC）之间的rsFC降低，且连接强度与睡眠障碍自评量表（SRSS）评分呈负相关，提示额顶叶连接破坏可能代表ID中认知损害的神经基础。此外，右侧额下回（IFG）与左侧OFC之间的rsFC显著降低，并与SAS和SDS评分正相关，表明IFG–OFC耦合减弱可能与ID中的共病情感症状密切相关。
在额叶内部，不同脑回表现出异质模式。额上回（SFG）和额中回（MFG）是支持工作记忆和高级认知的关键区域，表现出显著连接变化：MFG与额极之间的rsFC降低可能反映工作记忆相关回路效率下降，而MFG与颞中回之间的rsFC增强可能代表部分抵消认知处理能力降低的代偿机制。
视交叉上核（SCN）
SCN是调节睡眠–觉醒周期的中央昼夜节律起搏器。一项研究报告了ID中左侧SCN与上行网状激活系统（RAS）关键核团（包括蓝斑（LC）和中缝核（RN））之间的rsFC显著降低。由于RAS在觉醒调节和维持睡眠–觉醒节律中发挥重要作用，SCN–RAS耦合减弱可能导致昼夜节律信号与觉醒控制之间的失调，从而促成昼夜节律紊乱和失眠症状。
还报道了SCN与DMN之间的连接减弱，这可能与ID中导致入睡困难的睡前反刍和过度情绪激活有关。相反，SCN与DLPFC之间的rsFC增强提示执行控制网络可能参与对睡眠–觉醒过程的代偿性自上而下认知调节。
基底前脑（BF）
BF是参与调节睡眠–觉醒周期的关键结构。一项纳入研究报告了基底前脑Ch4亚区与多个脑区（包括PHG和MFG）之间的连接异常。这些发现提示Ch4亚区功能障碍可能参与ID的病理生理学，并强调该亚区作为诊断的潜在候选生物标志物和精准干预的可能靶点。
局限性
尽管本综述综合了最新证据并纳入了正式的研究层面评估，但仍有若干局限性制约解释。
首先，临床和方法学异质性显著。DSM-IV允许最短病程为一个月，而DSM-5和ICSD-3通常要求症状至少每周三次且持续至少三个月；这些定义可能产生在慢性化和严重程度上不同的样本。方向性差异也可能反映性别特异性效应、基于种子点与ICA/FCD方法、网络内与跨网络对比、眼睛状态、扫描时长、头部运动处理、全局信号处理以及多重比较校正。因此，证据支持回路特异性和亚组相关的连接异常，而非单一方向效应。
其次，药物控制各不相同。尽管许多样本为未用药者或采用洗脱期，但一项研究允许使用低剂量苯二氮?类药物（<10 mg）。第三，rs-fMRI的一个核心假设是参与者在扫描期间保持清醒和放松。然而，在纳入研究中，清醒状态通常仅通过口头指令确保，没有同时使用脑电图（EEG）监测作为客观标准。鉴于ID个体可能经历增加的困倦和维持注意困难，扫描期间未被识别的微睡眠是可能的，并可能显著污染功能连接信号，增加测量变异性。
第四，所有符合条件比较均为横断面设计，包括从干预性研究中提取的基线对比。因此，功能连接差异无法确定连接异常是导致、维持还是源于失眠。第五，若干报告似乎使用了重叠队列；因此研究层面样本量的总和夸大了独特参与者的数量，不应作为独立参与者分母。第六，本综述未进行前瞻性注册且未准备方案，增加了事后方法学决策的可能性。第七，由于连接定义和效应指标异质性过大，无法进行漏斗图或相关分析来量化常规发表偏倚和选择性结果偏倚；神经影像文献因此可能过度代表显著发现。最后，JBI评估识别出混杂因素识别或管理方面反复存在的不确定性，因此结论应侧重于反复观察到的系统而非任何单一连接。
