《Diagnostics》：Development and Internal Validation of a Machine Learning-Based Model for Thalassemia Identification Using Complete Blood Count Parameters
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背景/目的：虽然地中海贫血的基因检测具有决定性，但用于人群筛查成本高昂，且传统方法缺乏特异性。本研究旨在开发并内部验证一种基于常规全血细胞计数（CBC）参数的机器学习（ML）模型，以识别地中海贫血风险增高且可能受益于确诊性基因检测的个体。方法：回顾性收集182
背景/目的：虽然地中海贫血的基因检测具有决定性，但用于人群筛查成本高昂，且传统方法缺乏特异性。本研究旨在开发并内部验证一种基于常规全血细胞计数（CBC）参数的机器学习（ML）模型，以识别地中海贫血风险增高且可能受益于确诊性基因检测的个体。方法：回顾性收集1820例个体的数据，采用分层抽样随机分为训练队列（70%）和内部验证队列（30%）。在训练队列中进行特征选择，将225个分析仪衍生参数减少至12个特征。在每次五折交叉验证分割的训练部分应用SMOTE。在验证队列中评估了七种ML模型，并使用SHAP评估事后全局特征归因。结果：使用12个选定特征开发了七种ML模型。所有模型均表现强劲（AUC：0.885–0.918），其中随机森林（RF）的AUC最高，为0.918（95% CI：0.900–0.940），准确率为85.7%，灵敏度为89.7%，特异度为83.0%，F1评分为0.837，阳性预测值（PPV）为78.4%，阴性预测值（NPV）为92.1%。SHAP分析确定平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白量（MCH）和红细胞分布宽度-标准差（RDW-SD）为影响最大的特征。结论：基于RF的模型在验证中显示出良好的判别能力，SHAP分析提供了全局特征贡献的信息。该模型可能有助于识别需要进行确诊检测的个体；然而，在常规临床实施之前，需要前瞻性外部验证。
**基于机器学习的地中海贫血识别模型研究解读**
地中海贫血是一种由珠蛋白基因缺陷引起的遗传性溶血性贫血，在地中海、中东、东南亚及中国南方地区高发。携带者通常无症状，但可能生育重型地中海贫血患儿，导致终身输血依赖、铁螯合治疗和沉重的经济负担，因此广泛开展携带者筛查与遗传咨询至关重要。传统初筛依赖全血细胞计数（CBC）参数，如平均红细胞体积（MCV）和平均红细胞血红蛋白量（MCH），但此类指标特异性有限，缺铁性贫血（IDA）等也可表现为小细胞低色素，造成诊断重叠和假阳性，从而引发不必要的昂贵确诊检测。基因检测虽是金标准，但成本高、技术要求高，难以用于大规模人群筛查。已有的判别指数如Mentzer指数等未能充分利用CBC中的多参数信息，且缺乏统一阈值，诊断性能在不同研究中差异较大。机器学习（ML）能够捕捉参数间复杂的非线性关系，为高效利用CBC数据提供了新途径。为此，研究人员开展了本研究，旨在开发和内部验证一种基于常规CBC参数的ML模型，以识别地中海贫血风险增高、可能受益于确认性基因检测的个体。该研究发表于《Diagnostics》。
研究人员从广州医科大学第三附属医院回顾性收集了2024年5月至2025年9月期间接受地中海贫血基因检测的1820例个体，分为地中海贫血组（n=744）、非地中海贫血贫血组（n=669）和正常对照组（n=407），按7:3比例分层随机分为训练队列（1274例）和内部验证队列（546例）。特征选择将225个分析仪衍生参数减少至12个。采用合成少数类过采样技术（SMOTE）处理类别不平衡，并构建了七种ML模型，包括逻辑回归（LR）、决策树（DT）、随机森林（RF）、梯度提升（GB）、极端梯度提升（XGBoost）、支持向量机（SVM）和多层感知器（MLP），在验证队列中进行评估，并使用SHAP进行全局特征归因。
研究结果显示如下。**3.1 人口统计学和基线特征**：三组间基线特征和血液学参数差异显著（p<0.05），而训练队列与验证队列间无显著差异，表明分组合理。**3.2 模型的判别能力**：所有模型在验证队列中的AUC为0.885–0.918，其中RF最高（AUC 0.918，95%CI 0.900–0.940），准确率85.7%，灵敏度89.7%，特异度83.0%，F1评分0.837。RF与LR的AUC差异无统计学意义（DeLong检验p>0.05）。未使用SMOTE时性能相似；基于7个常规参数的简化RF模型AUC为0.905，灵敏度95.1%、特异度76.2%；排除正常对照后，RF准确率降至81.6%、特异度降至72.6%，说明区分地中海贫血与其他贫血更具挑战性。**3.3 模型的临床适用性**：决策曲线分析（DCA）显示，在低至中等阈值概率范围内，RF模型相对于“全部筛查”和“不筛查”策略具有正净获益，但各模型决策曲线交叉，无一致最优。**3.4 模型的校准性能**：校准图显示RF预测概率与观察概率接近，Brier评分为0.110，表明概率预测性能良好。**3.5 最优模型评估与解释**：RF模型与常规筛查指标（MCV/MCH规则、Mentzer指数、RDW指数、England和Fraser指数、Sirachainan指数）比较，RF灵敏度89.7%、特异度83.0%，而MCV/MCH规则灵敏度97.3%、特异度64.7%。在匹配约97.3%灵敏度时，RF特异度仍达73.1%。误分类分析显示，23例假阴性中15例为静止型携带者、5例为轻型地中海贫血、3例合并IDA；55例假阳性中45例为慢性病贫血、10例为IDA。SHAP分析显示MCV、MCH和红细胞分布宽度-标准差（RDW-SD）为对模型预测贡献最大的特征。
讨论部分指出，RF基于装袋法集成多棵决策树，降低了方差并增强了泛化能力。模型在排除正常对照后性能下降，提示与其他贫血的鉴别是更具难度的临床任务。简化模型保留较好判别力但特异度降低，提示跨平台可移植性与预测性能之间存在权衡。SHAP识别的关键特征与现有指南及RDW在鉴别地中海贫血与IDA中的价值一致。误分类案例反映了携带者表型表达弱及与其他贫血的血象重叠。本研究创新点包括在中国地中海贫血发病率最高的广东省开展、纳入669例非地中海贫血贫血作为干扰组、以及使用SHAP提升模型透明度。局限性包括单中心回顾性设计、未区分基因亚型、未单独评估合并缺铁或叶酸缺乏等亚组、模型选择可能存在乐观偏差、非地贫组诊断基于医院信息系统未独立裁定，以及PPV和NPV受患病率影响等。结论翻译：本研究开发并比较了七种基于CBC参数的地中海贫血识别机器学习模型。在所评估的模型中，RF在当前验证队列中取得了最高的观察AUC和良好的综合表现，提示常规可获得的血液学参数可能有助于识别地中海贫血风险增高的个体。该模型可能有助于优先安排个体进行确认性检测；然而，在常规实践应用前，需通过前瞻性外部验证评估其临床效用、泛化性以及对下游检测和医疗资源使用的影响。
