《Diagnostics》：Circulating Extracellular Matrix-Remodeling Biomarkers in Children with Bicuspid Aortic Valve: An Exploratory Cross-Sectional Study
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背景/目的：二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve，BAV）常伴瓣膜功能障碍与主动脉重塑。本探索性研究考察儿童BAV中循环细胞外基质相关生物标志物与同期超声心动图特征的交叉 sectional 关联。方法：纳入43名儿科受试者——26名BA
背景/目的：二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve，BAV）常伴瓣膜功能障碍与主动脉重塑。本探索性研究考察儿童BAV中循环细胞外基质相关生物标志物与同期超声心动图特征的交叉 sectional 关联。方法：纳入43名儿科受试者——26名BAV与17名三叶式主动脉瓣（tricuspid aortic valve，TAV）。所有受试者在同一次研究访视中接受临床评估、经胸超声心动图及血清生物标志物定量。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、MMP-9、组织金属蛋白酶抑制因子-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）及转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）。比较BAV与TAV组间生物标志物水平，并在BAV组内按是否合并主动脉病变、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流分层比较。结果：BAV组MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比值高于TAV对照组。BAV队列内，有无主动脉病变者各生物标志物均无显著差异。TGF-β1在合并主动脉瓣狭窄的BAV患者中较高，MMP-9/TIMP-1比值按主动脉瓣反流状态呈临界差异；这些亚组发现具探索性，受小样本与多重比较限制。结论：在该选定儿科队列中，循环MMP-9与TIMP-1水平在BAV与TAV对照组间存在差异，但BAV有无主动脉病变者间无显著生物标志物差异。这些横断面发现描述了与BAV表型的探索性关联，未确立诊断、预测或预后效用。需纳入更宽临床谱BAV及独立验证队列的大型纵向研究。
研究背景与立项依据
二叶式主动脉瓣（BAV）是最常见先天性心脏畸形，患病率在年轻人群0.5–0.8%、普通人群1–2%。目前儿科BAV的初始评估与持续监测仍具挑战，指南依赖经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）与体表面积标准化Z评分（如Halifax方程，Z>2定义扩张）评估主动脉尺寸，但>90%致命性主动脉并发症发生于直径<50–55 mm时，仅按最大直径风险分层存在缺陷。BAV相关主动脉病变（bicuspid aortopathy）具特异致病特征，中膜囊性坏死伴平滑肌细胞脱落刺激基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制因子（TIMPs）释放，TGF-β1信号异常亦参与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重塑。既往成人及少数儿科研究提示MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TGF-β1与BAV表型有关，但儿科证据有限且横断面差异不能确立预测或预后。为此，研究人员在罗马尼亚克卢日-纳波卡急诊儿科临床医院儿科心脏病科开展单中心探索性横断面研究，检验循环ECM重塑标志物与同期超声特征关联，论文发表于《Diagnostics》。
主要技术方法概括
研究人员采用单中心探索性观察设计，2023年1月至2026年1月连续筛选105名<18岁受试者，最终纳入43名（26 BAV、17 TAV临床对照），排除合并其他先心、综合征性主动脉病、既往心脏干预及慢性炎性疾病者。同访视完成临床评估、12导联心电图、TTE（GE Vivid S7，X-51探头，Halifax方程算窦部/交界/升主动脉Z评分）与外周静脉采血（空腹8 h，离心取血清?80 ℃冻存）。ELISA（R&D DuoSet）定量MMP-2、MMP-9、TIMP-1及酸活化TGF-β1，人员盲法、复孔检测。统计用R 4.6.0，连续变量按分布选Welch t或Mann–Whitney U检验，分类用Fisher/χ2，相关性用Spearman秩相关，不做多重校正，全为探索性分析。
研究结果
3.1 基线特征：BAV组中位年龄110月、男84.6%，TAV组163月、男58.8%，组间年龄性别残差失衡；BAV组NT-proBNP中位数88.5 pg/mL高于TAV组27.02 pg/mL（p=0.03）。
3.2 超声特征：BAV组53.8%合并主动脉瓣狭窄、88.5%反流、50%主动脉扩张（Z>2），升主动脉Z中位1.79 vs TAV ?0.18；BAV形态含1RL、1RN、1LN及部分融合型（type 3），无双窦型。
3.3 ELISA生物标志物：BAV vs TAV未调整比较中MMP-9（346.05 vs 152.10 ng/mL，p<0.05）、TIMP-1（168.25 vs 132.20 ng/mL，p=0.02）、MMP-9/TIMP-1比（1.98 vs 1.30，p=0.01）更高；MMP-2、TGF-β1无差。BAV组内有无主动脉病变者四项标志物均无显著差异，MMP-9及比值在病变组数值反略低。BAV组内主动脉瓣狭窄者TGF-β1较高（p=0.03，未校正）；主动脉瓣反流者仅3人无反流，MMP-9/TIMP-1比临界升高（p=0.05）。
3.4 标志物与Z评分关联：BAV组内各标志物与窦部/交界/升主动脉Z评分Spearman相关均无p<0.05显著者；TAV组TIMP-1与升主动脉Z评分负相关（ρ=?0.54，p=0.02），属孤立名义关联。
讨论部分总结
研究人员指出，未调整组间MMP-9/TIMP-1差异主要反映BAV表型而非主动脉病变特异性，因BAV组内有无病变无差异，与F?g?r??an等（TIMP-1在无扩张BAV更高）及Kalay ?entürk等（组间差强于组内）儿科发现一致。狭窄亚组TGF-β1升高、反流亚组比值临界差异均受多重比较与小亚组限制，仅为假设生成。横断面同访视采样仅示关联非时序或预后；三级中心排除无并发症BAV致谱偏倚，残差年龄/性别/体表面积混淆未除；未做ROC/AUC等诊断效能。研究优势为儿科少见联合临床-影像-实验室评估，局限为横断面、小样本、无纵向、无独立验证。
结论部分翻译
在该选定儿科队列中，循环MMP-9与TIMP-1浓度在BAV与TAV临床对照组未调整比较中存在差异。然而，有无主动脉病变的BAV受试者间，所研生物标志物均无显著差异。这些横断面发现具探索性，未确立BAV相关主动脉病变的特异性生物标志物特征，亦无诊断、预测或预后效用。需开展纳入无并发症BAV及独立验证队列的大型纵向研究。
