《Acta Biomaterialia》：pH-Responsive Double-Network Janus Hydrogel Incorporates Tannic Acid–iron Nanoparticles for Chronic Wound Healing and Monitoring
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摘要基于聚丙烯酸的复合材料凭借其固有的亲水性和 pH 响应性，在智能伤口敷料应用中展现出巨大的潜力。然而，由于其高亲水性直接导致的力学性能不足和过度粘附，其临床转化受到阻碍。在此，我们合理制备了一种基于聚丙烯酸 (PAA) 和海藻酸钠 (SA) 的双网络 Janus 水凝胶，
摘要
基于聚丙烯酸的复合材料凭借其固有的亲水性和 pH 响应性，在智能伤口敷料应用中展现出巨大的潜力。然而，由于其高亲水性直接导致的力学性能不足和过度粘附，其临床转化受到阻碍。在此，我们合理制备了一种基于聚丙烯酸 (PAA) 和海藻酸钠 (SA) 的双网络 Janus 水凝胶，记为单宁酸 - 铁纳米粒子@聚丙烯酸/海藻酸钠 (TA-Fe NPs@PS Janus)。该水凝胶集成了具有固有抗菌活性和磁性响应性的自组装 TA-Fe 纳米粒子 (TA-Fe NPs)。纳米粒子在凝胶底部的磁性富集不仅通过金属 - 酚网络 (MPN) 显著增强了力学韧性，还赋予上下层对异质 pH 微环境截然不同的智能响应，从而实现了对感染伤口的有效无抗生素治疗。TA-Fe NPs@PS Janus 集成了高力学韧性、传感性能和 pH 响应性，能够在整个恢复过程中通过对 pH 和离子变化的综合响应来监测伤口微环境的变化。系统表征了水凝胶的物理化学、力学和流变性能，并进行了体外抗菌评估。结果表明，TA-Fe NPs 显著增强了水凝胶韧性：与原始的 PAA/SA 水凝胶 (PS) 相比，掺入 0.3% (w/v) TA-Fe NPs 的复合水凝胶表现出拉伸韧性增加 1200%（从 0.06 MJ m?3 到 0.78 MJ m?3）。该水凝胶显示出高灵敏度，并在循环 pH 变化下发生可逆变形和智能响应行为。它不仅表现出高抗菌功效，还显示出良好的细胞相容性。因此，本研究提出了一种智能、刺激响应性多功能水凝胶敷料，用于治疗慢性伤口炎症和监测愈合过程，突显了其临床应用潜力。
意义声明
慢性感染性伤口严重威胁人类健康，但目前缺乏临床上可行的智能伤口敷料。聚丙烯酸 (PAA) 水凝胶在伤口管理中具有吸引力，但存在力学韧性差和过度粘附的问题。我们制备了一种掺入 PAA、海藻酸钠和单宁酸 - 铁纳米粒子的双网络 Janus 水凝胶 (TA-Fe NPs@PS Janus)。磁性浓缩的 TA-Fe NPs 形成金属 - 酚网络，使韧性提高 1044.2% 并创造非对称 pH 响应性。这种具有细胞相容性的水凝胶实现了无抗生素的抗菌功能，并通过 pH 变化实现实时感染监测。它克服了 PAA 水凝胶的关键缺点，集成了诊断和治疗，为智能慢性伤口敷料提供了一种可转化策略。
引言
多功能智能伤口敷料在柔性生物材料研究中日益受到关注。这些敷料能够监测伤口微环境中的病理信号，包括 pH[1]、酶活性[2]、活性氧 (ROS)[3] 和葡萄糖水平[4]，并通过反馈机制随后调节结构变化或治疗释放。生物标志物与传感器表面相互作用产生的电信号可用于水凝胶治疗，而葡萄糖生物传感器实现了伤口愈合条件的动态监测[5]。
慢性伤口的特征是微环境持续失调，包括 pH 升高、过量的基质金属蛋白酶 (MMP) 活性、细菌毒素积累和氧化应激。慢性伤口的碱性环境促进细菌增殖[6]，而 TNF-α 和 IL-1β 等炎症介质诱导持续的 MMP 表达，导致细胞外基质持续降解[7]。最近的研究强调了多功能水凝胶策略，通过同时解决细菌感染、氧化应激和其他失调的微环境因素来管理慢性伤口[[8], [9], [10]]。因此，具有 pH 响应性或成分响应性特性的智能敷料已被开发出来，以实现溶胀/收缩、控制药物释放、降解或颜色变化，从而进行视觉监测和伤口的精确治疗[[11], [12], [13]]。然而，慢性伤口环境也需要敷料具有增强的柔性、高含水量和强机械稳定性，以耐受重复的压缩和拉伸[14]。传统水凝胶通常因过度溶胀而遭受结构变形和机械失效[15]，而单网络水凝胶表现出有限的能量耗散和对应力集中的较差抵抗力[16]。相比之下，双网络 (DN) 水凝胶通过协同互穿网络显著提高了韧性和机械稳定性[[17], [18], [19]]。尽管如此，单独的 DN 水凝胶仍不足以同时实现抗菌活性、组织修复和智能监测[20]。
Mg、Au 和 Cu 纳米粒子等金属纳米粒子在伤口愈合应用中表现出有效的抗菌和生物特性[21]。单宁酸 (TA) 是一种具有抗氧化和抗菌活性的天然多酚，能与金属离子配位形成金属 - 酚网络，从而提高水凝胶的机械性能和生物功能性。之前的研究表明，由于氢键相互作用和金属配位效应，基于 TA 的水凝胶表现出快速止血、抗菌和自愈合特性[[22], [23], [24]]。
伤口敷料的不同区域通常暴露于不同的环境中，包括应力、温度和 pH 的变化[25]。Janus 材料具有非对称结构和特性，为多功能伤口敷料设计提供了一条有前景的策略[26]。通过将刚性和柔性网络集成到不同区域，Janus 水凝胶可以同时实现增强的机械强度、柔性和能量耗散[27,28]。基于其增强的机械强度、柔性、生物相容性和可生物降解性，Janus 水凝胶在先进可持续生物材料中引起了广泛关注[29,30]。此外，Janus 结构在柔性传感应用中表现出显著优势，包括传感、驱动和结构色调节，同时保持增强的柔性和多功能性[[31], [32], [33], [34]]。通过引入柔性聚合物链和分级结构，Janus 水凝胶有效地改善了变形下的应力分布和机械稳定性[[35], [36], [37], [38]]。更重要的是，双层 Janus 水凝胶能够实现结构和功能特性的互补集成，为智能伤口监测和治疗提供了一个有前景的平台[39]。
在这项工作中，开发了一种高弹性 Janus 水凝胶敷料，它集成了灵敏的 pH 响应监测能力和高效的无抗生素抗菌活性。如图 1a 所示，通过 TA-Fe NPs 引发的自由基聚合过程中聚丙烯酸的 Ca2?介导交联形成半互穿网络 (semi-IPN)。这些纳米粒子均匀分布在整个水凝胶中，提供可靠的结构完整性和机械支持。在水凝胶的底部区域，这种 semi-IPN 和 MPNs 协同构建了一个 DN 结构。在伤口愈合过程中，底部传感层通过金属 - 酚网络内的 TA-Fe NPs 传导信号，如图 1b 所示。上下层对 pH 和离子变化的差异响应诱导水凝胶的可逆变形，导致其电子传输路径和特征电阻的改变，从而实现对伤口微环境的实时监测。同时，TA-Fe 网络和 TA-Fe NPs 可以触动态氧化还原反应，促进儿茶酚和醌基团之间的可逆转化，这有助于对伤口炎症进行有效干预。
章节片段
材料
丙烯酸 (AAc) 由上海麦克林生物科技有限公司提供。Triton X-100 由上海麦克瑞尔生物科技有限公司提供。海藻酸钠 (SA)、氯化钙 (CaCl2) 和氢氧化钠 (NaOH) 由成都科龙化工有限公司提供。单宁酸 (TA) 由上海源叶生物科技有限公司提供。过硫酸钾 (APS) 和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺 (BIS) 由阿拉丁试剂有限公司提供。六水氯化铁
TA-Fe NPs 的合成与表征
在这项工作中，我们开发了一种简便高效的 TA-Fe NPs 合成一步策略 (图 1a)。TA-Fe NPs 的形成依赖于 TA 中酚羟基的强还原能力，其能将 Fe3? 还原为 Fe2?。在碱性条件下，摩尔比为 1:2 的 Fe2? 和 Fe3? 与 OH? 共沉淀生成 Fe?O? 核。同时，TA 通过坚固的配位键和氢键相互作用稳定锚定在 Fe?O? 表面
结论
总之，我们成功开发了一种磁场诱导的层层组装策略，用于制备掺入基于茶多酚的金属抗菌纳米粒子的 Janus 水凝胶，用于潜在的细菌感染慢性伤口管理和监测。TA-Fe NPs@ PS Janus 水凝胶敷料不仅具有灵敏的传感性能和高效的抗菌特性，还具有高强度和韧性。重要的是，我们的研究已证实 TA-Fe
CRediT 作者贡献声明
Qingche Pan: 形式分析，数据整理，概念化。 Xinwei Tao: 方法论，调查。 Jianliang Li: 软件，资源。 Tianle Zhou: 可视化，验证，监督。 Huaping Tan: 写作 - 审阅与编辑，项目管理，资金获取。
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