《Ageing Research Reviews》：The Gut Microbiota and Gut–Brain Axis in Alzheimer’s Disease: From Pathogenesis to Treatment
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•人类阿尔茨海默病（AD）的微生物组研究主要集中在建立关联上；模型中的因果关系取决于具体情境。•屏障机制、免疫系统、代谢系统和神经系统之间存在相互作用，但在人类中并未形成明确的线性级联反应。•不同微生物组干预措施在证据强度、作用机制特异性、可重复性和转化应用成熟度方面存在显著差异
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人类阿尔茨海默病（AD）的微生物组研究主要集中在建立关联上；模型中的因果关系取决于具体情境。
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屏障机制、免疫系统、代谢系统和神经系统之间存在相互作用，但在人类中并未形成明确的线性级联反应。
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不同微生物组干预措施在证据强度、作用机制特异性、可重复性和转化应用成熟度方面存在显著差异。
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研究的重点应包括纵向队列研究、标准化方法以及在标准AD治疗基础上进行的辅助性试验。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种常见且致残的神经退行性疾病，对全球公共卫生和社会经济系统造成了日益沉重的负担。与痴呆症相关的死亡率从1990年的约56万例增加到2019年的162万例，并预计到2050年将达到491万例（Li等人，2024b）。发病年龄提前的趋势尤其令人担忧：据估计，全球有390万30至64岁的人患有早发性痴呆症，给家庭和社会带来了巨大负担（Hendriks等人，2021）。AD是由于中枢神经系统（CNS）的结构和功能损伤引起的，这种损伤由病理性的蛋白质聚集和渐进性神经退化驱动。临床上，它表现为进行性的认知衰退和行为障碍，包括记忆丧失、语言功能障碍、空间定向障碍以及人格和行为变化。这些核心症状通常还伴发幻觉、妄想、焦虑、抑郁和烦躁。这些症状的累积效应导致患者逐渐失去独立生活能力，给护理者带来巨大负担，并导致长期的治疗和护理成本增加，使AD成为了一个紧迫的公共卫生问题。
尽管AD治疗取得了显著进展，但仍存在与药物递送、生物学异质性以及个体间治疗反应差异相关的问题。胆碱酯酶抑制剂和美金刚主要提供症状缓解作用（Lim等人，2024），而lecanemab和donanemab可以减少淀粉样蛋白负担，并在一定程度上减缓早期AD患者的认知和功能衰退；然而，使用这些药物时需要仔细考虑其益处的程度、与淀粉样蛋白相关的影像学异常以及患者特征（Sims等人，2023；van Dyck等人，2023）。这些进展强调了直接针对脑部病理的重要性，同时也表明，在接受相同治疗的相似疾病阶段，患者的病情进展和治疗反应可能存在显著差异。这引发了一个重要问题：除了核心的Aβ和tau病理外，还有哪些可调节的系统因素可能影响大脑对病理负担的易感性或抵抗力？通过将外周暴露与屏障功能、免疫代谢状态和神经调节联系起来，微生物组-肠道-大脑轴为研究这种个体间差异提供了一个补充框架。
这一观点在当前的AD研究中尤为及时。首先，AD的病理变化在临床症状出现之前已经持续了多年，而肠道微生物组可以通过粪便和循环代谢物进行反复且相对无创的评估。具有阳性AD生物标志物的认知未受损个体的微生物组组成和功能已经存在差异，这表明肠道生态可能反映了疾病相关的全身状态在明显的认知衰退之前的情况（Ferreiro等人，2023）。其次，微生物组及其产物会因饮食、药物、肠道转运、压力和衰老等因素而发生变化，并能影响上皮和血管屏障、外周免疫、代谢物以及内感受器和自主神经系统信号。这种组合既可作为生物标志物的来源，也可作为干预的切入点（Aburto和Cryan，2024）。重要的是，最近的实验已经开始超越单纯的关联研究：来自AD患者的微生物组可以将选定的认知、神经发生和代谢表型传递给受试者（Grabrucker等人，2023）；微生物组对tau相关神经退化的影响因APOE基因型而异（Seo等人，2023）；在老年小鼠中，通过调节微生物代谢物和髓系炎症到迷走神经传入信号以及海马区记忆的通路也可以进行调整（Cox等人，2026）。这些发现虽然还不足以将微生物组视为散发性AD的主要原因，但支持其可能作为疾病状态的外周指标和疾病进程的调节因素的角色。
基于此，本文将肠道和血脑屏障、免疫信号、代谢和神经通讯置于一个共同的框架内。它区分了从人类关联、时间证据、模型内部机制以及临床干预中可以推断出的内容，并确定了在不同研究中反复出现的功能交汇点。这种组织方式有助于解释为什么即使因果关系尚未完全明确，这一轴线仍然具有相关性：它可能在临床前AD阶段提供全身状态的标志物，并揭示出可调节的节点，这些节点影响炎症阈值、屏障稳态、蛋白质清除和神经回路反应。因此，干预效果的评估不仅可以探讨某种特定微生物是否“有益”，还可以确定是否达到了预定的功能目标以及这种作用是否为标准治疗增添了益处。补充表格S1和S2分别总结了这些机制和干预措施的证据范围和转化应用现状。
章节片段
AD发病机制与微生物组-肠道-大脑轴
AD的病理特征是Aβ斑块的异常脑内沉积及其引发的级联反应。Aβ的产生与清除之间的失衡，特别是Aβ42/Aβ40比例的失调，会促进脑内沉积和老年斑块的形成（Graff-Radford等人，2021）。这些沉积物不仅会直接损伤神经元，还会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而引发神经炎症（Gomez-Nicola和Boche，2015）。
益生菌
益生菌的临床效果应基于具体菌株和配方来解释，而不能视为整个类别的效果。短期随机试验在认知、炎症和氧化应激方面的结果并不一致，受到样本大小、基线微生物组、菌株组合、剂量、背景饮食、AD阶段和结果量表等因素的影响（Akhgarjand等人，2022；Chui等人，2024）。现有证据支持益生菌的总体可行性及其某些药理作用，但还需要进一步研究。
讨论
总体而言，微生物组-肠道-大脑轴在AD中的重要性不在于提出另一个单一的病因，而在于展示脑外生理因素如何影响大脑对已建立病理的反应。肠道屏障决定了机体对微生物产物和代谢物的暴露；外周免疫系统和血脑屏障（BBB）影响这些信号是否改变神经血管环境；而肠神经系统（ENS）、迷走神经和自主神经系统则将局部化学和炎症信号传递到大脑。
结论
微生物组-肠道-大脑轴提供了一个系统视角，将可调节的外周因素与大脑对AD病理的反应联系起来。其重要性并不要求肠道菌群失调必须是散发性AD的主要原因。临床前疾病中的人类关联、局部纵向屏障证据以及关于微生物组转移、APOE/tau相互作用和免疫-迷走神经回路的实验研究表明，这一轴线既可能反映宿主状态，也可能调节疾病进程。
缩写
AD：阿尔茨海默病；Aβ：淀粉样β蛋白；APP：淀粉样前体蛋白；BBB：血脑屏障；CNS：中枢神经系统；ENS：肠神经系统；EVs：细胞外囊泡；FMT：粪便微生物组移植；GABA：γ-氨基丁酸；GI：胃肠道；HPA轴：下丘脑-垂体-肾上腺轴；H?S：硫化氢；IPA：吲哚-3-丙酸；IL-6：白细胞介素-6；IL-1α：白细胞介素-1α；IL-1β：白细胞介素-1β；LPS：脂多糖；MCI：轻度认知障碍。
(Alexander等人，2021；Arora等人，2020；Bonfili等人，2021；Cao等人，2021；Guo等人，2021；Jia等人，2025；Laske等人，2022；Lee等人，2019；Li等人，2025；Lozupone等人，2024；Mo等人，2024；Nitrini和Studart-Neto，2025；Tabaza和Hartman，2025；Teleanu等人，2022；Thakkar等人，2023；Tripathi等人，2024；Wei等人，2025；Welsh等人，2024)
资助
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号82071190和82101269）和湛江市科技创新人才高地项目（2025R201）的支持，由吕莉莉副教授完成。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的潜在利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者声明本研究是在没有商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被视为潜在的利益冲突。
Jingyi Wang|Lyu Luo|Jiawei Zhang|Lili Yu|Lili Cui
