综述：靶向衰老相关生物标志物：抗衰老疗法的新兴策略

《Ageing Research Reviews》：Targeting Senescence-Associated Biomarkers: Emerging Strategies for Anti-Ageing Therapy

　　

• 衰老研究已从描述性理论转向理解相互关联的“衰老标志物”。
• 生物标志物是量化生物年龄和预测疾病风险的重要工具。
• 治疗策略包括衰老细胞裂解剂、表观遗传修饰剂和线粒体干预。
• 多组学、人工智能和纵向监测能够实现个体化、生物标志物指导的抗衰老医学。
• 生物标志物正推动从治疗年龄相关疾病向主动管理衰老本身的范式转变。

**引言**

自本世纪初以来，全球人口老龄化显著。这种由医疗进步和社会发展驱动的人口结构转变延长了寿命，但不一定能延长健康寿命（The, 2022）。年龄增长仍然是阿尔茨海默病、心血管疾病和糖尿病等慢性病的主要风险因素，这些因素会降低生活质量并带来巨大的经济负担。因此，解决年龄相关的发病率和促进晚年幸福感已成为紧迫的优先事项（Milman et al., 2023）。科学界对衰老的认识已从将其视为不可避免、不可逆的过程，转变为将其视为可修饰的生物靶点。20 世纪末和 21 世纪初的动物模型研究表明衰老具有可塑性；例如，对 *daf-2* 通路的靶向遗传修饰使秀丽隐杆线虫的寿命增加了两倍多（Kenyon et al., 1993）。这种范式转变确立了老年学作为一个独立领域，并引入了一种新方法。科学家不再等待治疗年龄相关疾病，而是旨在直接干预衰老本身的基础机制，这标志着医疗保健从被动的疾病管理向通过生物年龄评估等措施主动延长健康寿命的转变（Kroemer et al., 2025）。

衰老生物标志物是客观可测量的指标，用于评估正常的生理过程、病理状态或对治疗干预的反应（Sehgal et al., 2025）。具体而言，它们量化生物衰老进程，预测功能衰退、疾病风险和死亡率，反映分子、细胞和生理水平上的衰老。其实用价值在于评估个体的生物年龄和衰老速度，预测健康轨迹，识别高风险人群，并在临床试验中作为替代终点（Wang et al., 2026）。为了有效应用，此类生物标志物必须真正代表核心衰老机制，展示与功能衰退的因果联系，并对延长健康寿命的干预措施表现出响应性（Moqri et al., 2023）。鉴于人类衰老的显著异质性，即相同 chronologically 年龄的个体往往表现出截然不同的健康特征，基于生物标志物的方法能够实现精准老年学。通过评估个体特定的生物标志物概况，如衰老负担、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平或表观遗传年龄，临床医生可以选择靶向治疗，如衰老细胞裂解剂或 NAD+ 前体，以解决精确的缺陷（Membrez et al., 2024）。对这些生物标志物的纵向追踪进一步允许对疗效和安全性进行实时评估，促进个性化剂量调整。这一框架对于将老年科学研究转化为有效的临床实践至关重要（Sanders, 2023）。

本工作超越了衰老生物标志物的描述性目录，解决了三个转化问题：哪些生物标志物已得到充分验证可用于人类研究，生物标志物概况如何与干预选择及纵向监测相关联，以及哪些监管和证据障碍阻碍了生物标志物变化被接受为临床获益的指标。我们进一步区分了靶向衰老生物学的老年保护性干预与针对疾病的疗法，并提出一个实用框架，纳入器官特异性生物标志物、纵向 N 为 1 监测和基于证据的安全性评估。

早期衰老理论试图寻找单一的统一原因，尽管现代观点强调了这些过程的相互关联性。自由基理论最初提出衰老是由活性氧（ROS）累积损伤驱动的；然而，抗氧化剂试验大多未能延长寿命，表明 ROS 也作为重要的信号分子发挥作用（Muller et al., 2007）。类似地，端粒缩短理论指出端粒随每次复制而缩短，当严重缩短时触发衰老，使端粒长度成为细胞历史和压力的生物标志物（Vaziri and Benchimol, 1996）。DNA 损伤累积理论认为，虽然 DNA 受到外源性（如紫外线辐射）和内源性（如 ROS）损伤的攻击，但修复效率随年龄下降，导致基因组不稳定和功能衰退（Vijg, 2021）。线粒体功能障碍理论描述了氧化磷酸化效率下降如何增加 ROS 产生并减少能量输出，同时受损的线粒体也可能触发细胞丢失（Cui et al., 2012）。当代老年科学认识到这些机制并非孤立运作，而是作为复杂网络的相互关联组成部分，每种理论捕捉了衰老过程的一个重要方面。

衰老的机制框架由“衰老标志物”全面捕捉，这一概念最早由 López-Otín 及其同事于 2013 年提出，并于 2023 年更新，将相互关联的标志物从 9 个扩展至 12 个（López-Otín et al., 2023）。为了转化目的，此处将已建立的标准整合为五个相互关联的机制领域：基因组和表观遗传损伤、蛋白质稳态和自噬失败、代谢和线粒体功能障碍、细胞衰老和再生能力下降、以及系统性炎症和菌群失调。每个领域都与代表性的候选生物标志物、相关的生物样本和相应的检测方法相关联，为多标志物和生物衰老的纵向评估提供了框架（图 1）。

主要标志物代表细胞损伤的起始原因。这些包括基因组不稳定性，即核 DNA 和线粒体 DNA 中遗传损伤的累积（Fang et al., 2016）；端粒磨损，即保护性染色体末端的渐进性丢失（Wolf and Shalev, 2023）；表观遗传改变，如 DNA 甲基化和组蛋白修饰的变化，在不改变序列的情况下改变基因表达（Roadmap et al., 2015）；以及蛋白质稳态丧失，即蛋白质质量控制系统（包括自噬和泛素 - 蛋白酶体系统）的崩溃，导致毒性蛋白质聚集体（Hipp et al., 2019）。拮抗标志物是对主要损伤的反应，虽然最初是补偿性的，但随时间推移变得有害（López-Otín et al., 2023）。这一类别包括失调的营养感知，特征是 IGF-1/mTOR 轴等促生长通路和 AMPK/SIRT1 轴等能量感知通路的功能障碍（Bordi et al., 2019），以及细胞衰老，这是一种伴随称为衰老相关分泌表型（SASP）的炎症因子的稳定细胞周期停滞，破坏了组织结构（Davalos et al., 2010）。在整合水平上，这些上游问题最终导致直接驱动功能衰退的表型。这一组包括干细胞耗竭，即组织特异性干细胞再生能力的丧失；细胞间通讯改变，包括称为“炎症性衰老”的慢性无菌炎症（Chambers and Akbar, 2020）；大自噬功能障碍，即受损细胞成分清除能力的受损；慢性炎症；以及菌群失调，即与年龄相关的肠道微生物群变化（Bradley and Haran, 2024）。这些标志物深度相互关联；例如，基因组不稳定性或端粒磨损可诱导细胞衰老，随后的 SASP 因子促进慢性炎症，这反过来可进一步损伤 DNA 并损害干细胞功能（Wu et al., 2023）。

这些相互联系是理解衰老生物标志物的中心，这些生物标志物往往位于几个标志物的交叉点。例如，表观遗传钟是表观遗传改变的关键测量指标，它不仅独立形成，而是受基因组不稳定性、代谢转变和炎症过程塑造（Siametis et al., 2021）。类似地，IL-6 升高，作为炎症性衰老的标志物，通常源于 SASP 活性、免疫功能障碍和代谢失衡的组合。认识这种相互作用至关重要，原因有二：它解释了为什么复合生物标志物面板比单一标志物更稳健，并为开发同时靶向多个标志物以实现协同效应的联合疗法提供了理由（Hanahan and Weinberg, 2011）。

**章节摘要**

**跨生物和器官水平尺度的生物标志物**

鉴于衰老的复杂性，没有单一指标能捕捉生物年龄。按生物组织对生物标志物进行分类提供了结构化的评估框架。四个关键类别是分子（遗传、表观遗传）、细胞（衰老、通讯）、代谢和蛋白质组学（能量、蛋白质稳态），以及功能和影像学（生理、结构完整性）。这些类别共同实现了对生物标志物可靠性、有效性和临床的系统评估。

**治疗策略和证据水平**

衰老生物学向临床应用的转化基于治疗性靶向衰老过程的基础生物标志物的能力。以下策略不再孤立地追求个别疾病，而是旨在调节年龄相关病理共有的基本生物学机制。这六个相互关联的治疗支柱代表了延长健康寿命的综合框架（图 3）。

**个体化生物衰老评估**

生物标志物指导的精准抗衰老治疗的初始阶段涉及对个体生物年龄的全面审查。此过程整合了多种数据，以构建多维的“衰老指纹”，从而识别个体特定的最显著衰老通路。评估包括测量衰老负担，如外周血 T 细胞中的 p16INK4a 表达或血浆中的 SASP 因子面板（Schafer et al., 2020）。它还……

**挑战**

衰老研究向临床实践的转化面临几个关键挑战：衰老涉及多个系统，没有单一指标能够捕捉；由于寿命和生理差异，动物模型难以转化到人类；监管框架不承认衰老为可治疗状况，转而将干预措施针对年龄相关疾病；以及 rejuvenation 策略可能增加肿瘤发生和免疫失调等风险，需要平衡。

**结论**

靶向衰老相关生物标志物代表了医学的范式转变，将生物年龄既定位为诊断工具，又定位为干预指南（Biomarkers et al., 2024）。治疗策略如衰老细胞裂解剂、NAD+ 增强剂和表观遗传重编程已显示出稳健的临床前结果，并正在进入早期人体试验，有望延迟多种慢性疾病并延长健康寿命。

然而，将这些发现转化为临床实践面临。

**伦理声明**

本研究不涉及任何伦理实验。

**资金信息**

本工作受浙江大学 - 爱丁堡大学联合学院类器官与转化研究枢纽的早期职业研究人员/人才发展计划的研究启动基金资助；国家自然科学基金（项目编号：82572971）和浙江省自然科学基金联合基金（项目编号：LHDMZ25H160001）资助 ZLZ；以及深圳自然基础研究基金重点项目资助。

**利益冲突声明**

作者确认，不存在任何已知可能被视为影响本论文中展示工作的财务或个人关系。

**竞争利益声明**

作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这可能被认为影响了本论文中报告的工作。

**致谢**

作者感谢周卓龙博士实验室的所有成员提供的 essential 支持和贡献。

**出版同意书**

所有作者已同意发表本手稿。

**竞争利益**

作者确认他们没有竞争利益。

Zhe Qin|Lu Zhang|Jianping Song|Yifan Chen|Yidan Zhou|Jizhun Wu|Xiang Li|Liang Chen|Zhuolong Zhou