综述：脂肪水肿与肥胖的分子区别、诊断及基于机制的治疗

《Current Issues in Molecular Biology》：Molecular Distinctions, Diagnosis, and Mechanism-Based Therapies in Lipedema and Obesity

　　

脂肪水肿和肥胖常被误诊或在临床上混淆，然而它们通过不同的机制产生，这使得诊断和治疗变得复杂。本综述综合了区分这两种疾病在遗传、激素、炎症和机械传导通路方面的证据，以确定治疗靶点。脂肪水肿可能涉及遗传易感性（叉头框蛋白C2 [FOXC2]，同源异型盒蛋白1 [PROX1]）、伴有异常芳香化酶活性的激素失调以及改变了的脂肪生成（过氧化物酶体增殖物激活受体γ [PPARγ]，CCAAT/增强子结合蛋白 [C/EBP]）。研究人员假设，一种以巨噬细胞M1/M2失衡、白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)升高以及细胞外基质重塑为特征的前炎症微环境驱动了纤维化。新出现的证据表明，肠道来源的内毒素血症（脂多糖 [LPS]-Toll样受体4 [TLR4]-核因子kappa-B [NF-κB]）和机械信号转导（Yes相关蛋白 [YAP]/具有PDZ结合基序的转录共激活因子 [TAZ]）参与了脂肪细胞肥大和治疗抵抗。肥胖则涉及伴有内脏性肥胖和心脏代谢合并症的全身性代谢功能障碍。脂肪水肿患者维持着代谢健康，表现出臀股部脂肪分布，并通过伤害感受器致敏（瞬时受体电位香草酸亚型1 [TRPV1]和锚蛋白1 [TRPA1]）伴中枢放大作用而经历神经病理性疼痛。减重干预措施无效，这需要针对性的策略。有前景的靶点包括TLR4拮抗作用、用于增强淋巴功能的血管内皮生长因子C/血管内皮生长因子受体-3 (VEGF-C/VEGFR3)调节、YAP/TAZ抑制以及用于镇痛的神经调节剂。物理疗法作为一种生物调节剂，作用于炎症、淋巴引流和机械信号转导。本综述强调了有前景但在很大程度上属于假说生成的分子见解，并呼吁建立经过验证的生物标志物、进行严格的临床试验以及开发基于机制的疗法。所讨论的许多通路需要在人体研究中进一步确认。

3. 临床概述与流行病学

肥胖是一种以体内脂肪过度积聚为特征的慢性多因素疾病，世界卫生组织将身体质量指数(BMI) ≥ 30 kg/m²的个体归类为肥胖。肥胖不仅限于体重超标，还会导致代谢紊乱、炎症、胰岛素抵抗和心血管疾病等全身性效应。脂肪水肿是一种通常在女性中观察到的慢性炎症性疾病，其特征是在下肢出现异常的、对称性的脂肪组织堆积，并且常常对青春期、怀孕和更年期等激素变化敏感。肥胖与慢性水肿和淋巴功能障碍有关。尽管脂肪水肿的发育机制尚未完全阐明，但它被认为是一种多组分疾病，其中遗传、激素和血管因素共同发挥作用。雌激素在该疾病过程中的作用得到脂肪水肿在女性中高患病率的支持。研究表明，被诊断为脂肪水肿的个体的一级亲属中出现相似症状的比例很高。脂肪水肿可呈现家族聚集性，与淋巴管生成相关的基因，如同源异型盒蛋白1 (PROX1)和叉头框蛋白C2 (FOXC2)，被认为是促成因素。转录组学和蛋白质组学数据显示，与雌激素信号、炎症和细胞外基质(ECM)重塑相关的基因组富集。脂肪水肿几乎只发生在女性身上，这指出了激素因素特别是雌激素在其发病机制中的核心作用。在脂肪水肿患者中，脂肪组织显示出更高的芳香化酶活性，这增加了雄激素向雌激素的转化，并在受影响区域导致雌激素水平升高。这种升高增强了脂肪细胞中的雌激素受体α (ERα)信号，促进了脂肪生成和生脂基因的表达。在文献中，“假孕”一词被用来描述一种激素模拟状态，即非妊娠个体的雌激素、孕酮和催乳素表现出类似于妊娠期间的生化波动。在脂肪水肿中，脂肪积累发生在特定区域且呈对称性，通常在下肢变得明显。鉴于脂肪水肿的进展性质，早期识别症状和应用针对患者的治疗方法可以有效降低疾病的严重程度和并发症。

4. 诊断鉴别与生物标志物

在脂肪水肿的诊断和分类中，对患者症状和生理变化的详细临床评估非常重要。尽管用于脂肪水肿诊断的标准化生物标志物组合和影像学方法尚未确立，但潜在的生物标志物包括白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、瘦素、脂联素和补体成分。在组织水平上，超声弹性成像、磁共振弹性成像和钠(²³Na) MRI等技术可用于评估纤维化和钠积累。淋巴功能可以通过吲哚青绿近红外荧光成像和淋巴闪烁显像等方法客观测量。需要注意的是，上述生物标志物主要是实验性的，尚未被验证可用于常规临床实践。在并存肥胖的情况下，这些标志物的差异可能会减小。因此，该组合应被视为一种研究工具。脂肪水肿根据脂肪在体内积聚的位置细分为五种类型。脂肪水肿的进展在不同阶段进行评估，临床症状在每个阶段变得更加明显，共分为四个阶段。

5. 病理生理机制

5.1. 脂肪组织视角

性别差异在肥胖中也值得注意，女性通常表现为外周性脂肪积累，而男性则表现出更显著的内脏性脂肪积累。脂肪组织不仅仅是一个能量储存结构，还是一个活跃的内分泌器官，驱动着代谢过程。脂肪水肿表现出失调的脂肪生成，在脂肪细胞中同时观察到增生和肥大。脂肪生成过程涉及转录因子PPARγ和C/EBP，局部雌激素产生和芳香化酶活性显著增强了这种分化。与肥胖不同，脂肪水肿影响的组织表现出更强的增殖反应和局部分布模式。脂肪水肿的特征是脂肪生成失调，观察到脂肪细胞既增生又肥大。脂肪生成过程涉及转录因子PPARγ和C/EBP，局部雌激素产生和芳香化酶活性显著增强了这种分化。与肥胖不同，脂肪水肿影响的组织表现出更强的增殖反应和局部分布模式。脂肪因子谱是区分脂肪水肿与肥胖的关键参数之一。高瘦素水平和低脂联素影响胰岛素敏感性和炎症活动。此外，脂肪水肿中已表征出与IL-6和TNF-α水平升高相关的慢性炎症微环境。ECM重塑涉及胶原蛋白积累、赖氨酰氧化酶活性和基质金属蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制剂(MMP/TIMP)失衡。同时，脂肪水肿患者表现出微循环受损、毛细血管通透性增加和间质液积聚。即使在早期阶段也已报告了淋巴功能受损，VEGF-C/D-VEGFR3、PROX1和FOXC2等通路被证明在这一过程中发挥作用。臀股部白色脂肪组织(gfWAT)位于下半身，特别是在臀部和股部区域，是一个代谢活跃的脂肪库。在脂肪水肿中，该区域的脂肪细胞扩张会导致炎症和代谢失调。脂多糖(LPS)在gfWAT中积聚，引发低度炎症。结缔组织变化是脂肪水肿的特征性表现之一。除了脂肪水肿中脂肪组织的结构变化外，还定义了明显的免疫学差异。具体来说，促炎性M1巨噬细胞的增加和抗炎性M2巨噬细胞的减少维持了慢性炎症微环境。

5.2. 病理生理学视角

脂肪水肿涉及淋巴系统的损害和血管通透性增加。肠道健康和肠道相关淋巴组织(GALT)的作用在阐明脂肪水肿背后的复杂机制方面正引起越来越多的关注。肠道通透性由构成肠壁的上皮细胞之间的紧密连接控制。在“肠漏”状态下，源自革兰氏阴性菌的LPS穿过肠道屏障进入体循环。LPS通过Toll样受体4 (TLR4)激活髓系分化初级反应蛋白88 (MyD88)依赖性通路可能导致核因子kappa-B (NF-κB)的转位和促炎细胞因子转录的增加。这种全身性炎症反应可通过加剧脂肪水肿组织中已有的局部炎症而形成恶性循环。补体激活和肥大细胞脱颗粒导致水肿和疼痛，而巨噬细胞极化的失衡影响ECM重塑和痛觉敏感性。因此，肠道微生物群的平衡、肠道通透性的调节和健康的GALT功能对于脂肪水肿的预防和管理很重要。肠道微生物群是与肥胖直接相关的另一个重要因素。

5.3. 人体测量学变化

腰臀比是表明腹部脂肪分布的关键人体测量指标。一项研究报告称，脂肪水肿患者在腹部的脂肪积累较少，并表现出更外周性的脂肪分布。在肥胖中，由于BMI本身不能反映身体脂肪分布或代谢健康状况，腰围、腰臀比和体脂百分比等其他人体测量指标在临床评估中也起着重要作用。

5.4. 感官知觉与神经可塑性

在肥胖个体中，观察到疼痛阈值升高，特别是对热刺激和机械刺激。脂肪水肿疼痛的病理生理学尚未完全阐明，但外周神经纤维损伤、神经病变过程、炎症反应和微血管功能障碍等因素被认为参与其中。据报道，脂肪水肿中外周伤害感受器的敏感性增加以及P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)等神经肽的释放增加。在中央层面，小胶质细胞和星形胶质细胞的激活导致中枢敏化，这可以强化慢性疼痛的体验。在被诊断为脂肪水肿的个体中，可以观察到A-delta纤维和C纤维功能的改变。大多数脂肪水肿患者报告在受影响区域对轻触也感到不适。发生在脊髓背角的突触可塑性变化可能导致痛觉在感觉皮层中被感知得更强烈且持续时间更长。炎症导致的微血管变化导致毛细血管通透性增加和淋巴流受阻，引起组织中的水肿积聚。脂肪水肿中的感觉障碍很明显，患者经历慢性疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏。

6. 治疗意义

肥胖的管理可能需要个体化的营养计划、有氧运动项目、行为疗法，在某些情况下还需要手术干预，而完全消肿物理疗法对脂肪水肿的治疗有效。从病理生理学角度看，脂肪水肿涉及淋巴系统的损害和血管通透性增加。随着疾病进展，皮下脂肪组织的结构性变化导致结节形成。脂肪水肿组织中的脂肪细胞肥大和纤维化不仅受化学信号的调控，还受机械力的影响。增加的间质液和僵硬的ECM对脂肪细胞和成纤维细胞造成异常的机械应力。这些机械刺激通过整合素传递到细胞内，导致Hippo通路的转录辅因子如Yes相关蛋白(YAP)和具有PDZ结合基序的转录共激活因子(TAZ)的激活。YAP/TAZ信号抑制为靶向脂肪水肿中的组织僵硬和病理性脂肪积累提供了一种新的治疗策略。在脂肪水肿中，组织内压力通常因淋巴功能不全而增加，导致液体潴留，这使患者在触诊时有明显的压痛。基于脂肪水肿生物学开发的靶向治疗策略是多维的。TLR4拮抗作用、补体抑制剂和肥大细胞稳定剂具有抑制促炎反应的潜力。调节VEGF-C/VEGFR3通路有望支持淋巴功能。旨在限制ECM重塑的抗纤维化药物正在研究中。考虑雌激素受体调节和芳香酶抑制剂的基于激素的方法正在评估中。此外，诸如TRPV1和TRPA1拮抗作用或钠通道阻断等神经调节策略具有控制疼痛的潜力。除了这些以生物学为重点的策略外，物理治疗和康复干预在脂肪水肿治疗中不仅是补充手段，而且是生理机制的主动调节剂。一致的运动训练提高了骨骼肌泵的效率，从而促进更好的微血管血流和淋巴转运，最终减少细胞外空间中的液体积聚。物理治疗应用不仅影响循环，还影响组织的结构完整性。手动淋巴引流和加压疗法调节间质压力以促进液体流动。重复的机械刺激可以调节成纤维细胞功能和ECM重塑。运动和康复的另一个显著效果发生在中枢层面。有氧运动和功能性活动增加了脑源性神经营养因子(BDNF)水平，支持神经可塑性并减轻中枢敏化。脂肪水肿的社会心理影响不容忽视。新出现的证据强调了通过microRNAs进行的表观遗传调控在脂肪水肿发病机制中的作用。虽然传统的低热量饮食和一般运动计划通常无法减少脂肪水肿性脂肪沉积，但新出现的证据表明，特定的饮食和运动方法可能提供症状上的益处。