血清成纤维细胞生长因子19（FGF19）与2型糖尿病（T2D）患者中以尿白蛋白肌酐比（UACR）和估算肾小球滤过率（eGFR）评估的糖尿病肾脏疾病（DKD）的关联

《Endocrine Research》：Association of serum fibroblast growth factor 19 with DKD as assessed by the UACR and eGFR in patients with type 2 diabetes

　　

背景：糖尿病肾脏疾病（DKD）是2型糖尿病（T2D）的主要并发症。成纤维细胞生长因子19（FGF19）是关键代谢调节因子，但其与以估算肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白肌酐比（UACR）定义的DKD的关系仍不清楚。方法：本横断面研究纳入330例T2D住院患者和60例正常对照（NC组）。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清FGF19水平。根据eGFR（CKD-EPI方程）和UACR评估肾功能。根据Spearman相关、偏相关及调整混杂因素的多重线性回归分析FGF19水平与肾脏参数的关联。结果：T2D组血清FGF19水平低于NC组（110.25[68.40–169.32] vs. 242.06[143.74–319.51] pg/mL，p<0.001）。在T2D患者中，DKD患者FGF19水平高于非DKD患者（122.61[83.38–189.02] vs. 106.97[66.54–164.22] pg/mL，p=0.023）。在T2D患者中，FGF19与UACR正相关（r=0.185；p=0.005），与eGFR负相关（r=-0.210；p=0.001），调整混杂因素后相关持续存在。在完全调整线性回归模型中，FGF19仍独立关联较高UACR（β=0.203，t=2.286，p=0.024）和较低eGFR（β=-0.170，t=-2.542，p=0.012）。限制性立方样条分析确认lnFGF19与lnUACR（p=0.480）和eGFR（p=0.162）呈线性关联。结论：血清FGF19水平与T2D患者DKD状态独立关联；T2D患者血清FGF19降低但在DKD者中相对升高。FGF19水平独立关联较高UACR和较低eGFR。限制性立方样条确认线性关联。这些横断面发现提示FGF19与糖尿病肾脏病理的关联，但效应量较小且研究设计限制因果解释。

研究背景与立项依据

糖尿病肾脏疾病（DKD，diabetic kidney disease）是2型糖尿病（T2D）最常见微血管并发症及全球终末期肾病首要病因，临床以估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降和/或尿白蛋白肌酐比（UACR）升高定义。现有降糖降压治疗下仍有相当比例患者进展，且eGFR与UACR难以反映早期亚临床肾损伤，亟需识别新干预靶点。成纤维细胞生长因子19（FGF19）由回肠肠上皮细胞经胆汁酸-FXR信号分泌，经FGFR4-β-Klotho轴调节胆汁酸、糖脂代谢；既往报道T2D患者循环FGF19降低，终末期肾病者升高，但FGF19与DKD核心参数eGFR、UACR的直接人群证据缺失。研究人员因此设计横断面研究，明确血清FGF19与T2D患者DKD状态及eGFR、UACR的独立关联。该文发表于《Endocrine Research》。

主要技术方法概述

研究人员于2023年4月至7月在张家港市第一人民医院纳入330例T2D住院患者（内分泌科连续入院）与60例体检中心正常对照（NC），排除1型/其他糖尿病、急性糖尿病并发症、非糖尿病肾病、肝病等。过夜空腹≥8 h采血与晨尿，ELISA法测血清FGF19（R&D DF1900，批内CV 4.8%），CKD-EPI肌酐-胱抑素C方程算eGFR，晨尿测UACR；DKD诊断以eGFR<60 mL/min/1.73 m²和/或UACR≥30 mg/g重复确认。统计用SPSS 29与Python 3.9，偏态变量（FGF19、UACR、TG等）自然对数转换，组间用t/Mann–Whitney/χ²检验，Spearman与偏相关（调年龄性别血压病程BMI），分层调整（人口学→血脂→代谢用药→降压降脂药）多重线性回归，限制性立方样条（3节点）验非线性，α=0.05双侧。

研究结果

基本特征：T2D组FGF19中位数110.25 pg/mL显著低于NC组242.06 pg/mL（p<0.001）；T2D内DKD组122.61 pg/mL高于非DKD组106.97 pg/mL（p=0.023），但仍低于NC。T2D合并DKD者TG、TC、Cr、UA、UACR更高，eGFR更低。

FGF19与DKD参数关系：T2D全体中lnFGF19与lnUACR正相关（r=0.185，p=0.005），与eGFR负相关（r=-0.210，p=0.001）；调年龄性别SBP DBP病程BMI后偏相关仍显著（r=0.171/p=0.009；r=-0.187/p=0.004）。限制性立方样条显示lnFGF19与lnUACR、eGFR均呈线性（非线性p=0.480、0.162）。

多重线性回归：粗模型lnFGF19关联更高lnUACR（β=0.190，p<0.001）与更低eGFR（β=-0.237，p<0.001）；完全调整模型4（加调血脂、HbA1c、C肽、胰岛素、Apo-A1、降糖/降压/降脂药）后独立关联仍存——lnUACR β=0.203（p=0.024），eGFR β=-0.170（p=0.012）。

讨论部分总结

研究人员指出T2D者FGF19普遍低于健康人，符合既往代谢病中FGF19下调；DKD亚组相对升高但未恢复正常，类似慢性肾病中FGF23代偿性升高，可能反映炎症尿毒症环境下代偿分泌或肾组织FGF19信号抵抗。FGF19经AMPK/Nrf2减轻氧化应激炎症、经FXR轴调胆汁酸，或可肾保护；但横断面不能定方向，亦可能是eGFR下降致清除减少的逆向因果。文中提到103例DKD中5例非白蛋白尿型DKD的FGF19中位数略高（139.75 vs 120.08 pg/mL）但样本太小无法检验，提示未来分表型研究必要。效应量小（Spearman r≈0.18–0.21，回归ΔR² 1.7%–4.2%）说明FGF19独作诊断标志物不足，需联合传统肾参数。局限含横断面无因果、仅中国人、NC与T2D年龄性别不匹配故以T2D内比较为主、餐后波动虽空腹采样未动态测、非白蛋白尿亚组过小。

结论翻译

研究人员揭示2型糖尿病患者血清FGF19水平与糖尿病肾脏疾病参数存在独立线性关联。血清FGF19在T2D个体中降低，在合并DKD者中相对升高但仍低于正常。重要地，血清FGF19独立关联较高UACR与较低eGFR，即便在全面调整包括降压与降脂药物等协变量后亦然。限制性立方样条分析确认其为线性而非非线性关联。这些发现提示FGF19与糖尿病肾脏病理的关联，但效应量较小且横断面设计限制因果解释。