《Journal of Virology》：Conserved gammaherpesvirus protein kinase counters myeloid cell-specific type I IFN receptor but not IRF-3 expression to promote the establishment of chronic latent infection in the spleen
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γ疱疹病毒是普遍存在的病原体，与癌症和自身免疫性疾病相关。所有γ疱疹病毒均编码一种保守的蛋白激酶。鼠γ疱疹病毒68（MHV68）编码的蛋白激酶orf36的表达支持体内脾脏B细胞中潜伏病毒库的建立。具体而言，orf36拮抗骨髓细胞内在的STAT1功能，以支持MH
γ疱疹病毒是普遍存在的病原体，与癌症和自身免疫性疾病相关。所有γ疱疹病毒均编码一种保守的蛋白激酶。鼠γ疱疹病毒68（MHV68）编码的蛋白激酶orf36的表达支持体内脾脏B细胞中潜伏病毒库的建立。具体而言，orf36拮抗骨髓细胞内在的STAT1功能，以支持MHV68从骨髓细胞向脾脏B细胞的传递。STAT1是一种广泛表达的转录因子，也是干扰素（IFN）抗病毒功能的关键效应分子。为明确所观察到的orf36-STAT1拮抗作用在多大程度上反映了orf36对I型IFN轴的拮抗，本研究采用了骨髓细胞特异性I型干扰素受体（IFNAR1）或干扰素调节因子3（IRF-3）缺陷的小鼠模型。骨髓细胞特异性IFNAR1缺陷挽救了orf36缺失MHV68减弱的脾脏潜伏病毒库，与骨髓细胞特异性STAT1缺陷时观察到的结果相似，从而进一步明确了病毒对IFNAR1-STAT1轴的拮抗作用。然而，与IFNAR1不同的是，骨髓细胞特异性IRF-3（驱动I型IFN表达的转录因子）缺陷未能影响orf36缺失MHV68突变株减弱的慢性感染。出乎意料的是，野生型MHV68在骨髓细胞特异性IRF-3缺陷小鼠脾脏中的再激活减弱。因此，本研究突出了保守γ疱疹病毒蛋白激酶与I型干扰素受体之间的骨髓细胞特异性拮抗作用，并揭示了骨髓特异性IRF-3表达在慢性γ疱疹病毒感染期间一个令人关注的促病毒作用。
研究背景与科学问题
γ疱疹病毒是普遍存在的病原体，与恶性肿瘤及自身免疫性疾病密切相关。所有γ疱疹病毒均编码一种保守的蛋白激酶，鼠γ疱疹病毒68（MHV68）由orf36编码的蛋白激酶即为其代表。研究人员前期工作表明，orf36的表达与酶活性不仅支持原代巨噬细胞中的病毒复制，更对体内脾脏B细胞潜伏病毒库的建立至关重要。通过将Lyz2启动子驱动的Cre重组酶等位基因与条件性Stat1等位基因组合，研究人员建立了骨髓细胞（LysM表达细胞）特异性STAT1缺陷小鼠模型，发现该缺陷可挽救orf36缺失（N36S）MHV68突变株在脾脏B细胞中减弱的潜伏库建立，从而在体内证实orf36通过拮抗骨髓细胞内在的STAT1功能，支持病毒从髓系细胞向脾脏B细胞的传递。然而，STAT1不仅是干扰素（IFN）信号通路的关键效应分子，也可被IL-27等非IFN细胞因子激活，因此该拮抗作用是否特异性反映orf36对I型IFN轴的抑制尚属未知。本研究采用骨髓细胞特异性I型干扰素受体（IFNAR1）缺陷和干扰素调节因子3（IRF-3）缺陷两种小鼠模型，分别靶向I型IFN信号传导和I型IFN表达通路，以解析orf36拮抗作用的具体分子靶点，论文发表在《Journal of Virology》。
研究策略与关键方法
研究人员采用病毒遗传学与宿主遗传学相结合的策略。LysM IFNAR1 Cre阳性
