《Archives of Biochemistry and Biophysics》：CSNK2A2 drives knee osteoarthritis progression by co-activating the Wnt/β-catenin and NF-κB signaling pathways
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CSNK2A2在KOA滑膜组织中显著上调。
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敲低CSNK2A2可以减轻软骨破坏和炎症。
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CSNK2A2在KOA滑膜组织中显著上调。
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敲低CSNK2A2可以减轻软骨破坏和炎症。
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CSNK2A2共激活Wnt/β-连环蛋白和NF-κB信号通路。
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CSNK2A2促进炎症、基质降解和细胞凋亡。
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CSNK2A2是KOA的一个潜在治疗靶点。
引言
膝关节骨关节炎（KOA）是一种慢性退行性关节疾病，主要特征是关节软骨的逐渐破坏，伴有软骨下骨重塑、滑膜炎症和关节间隙内的结构改变。近年来，由于全球人口老龄化，KOA的发病率持续上升，成为全球慢性疼痛和身体残疾的主要原因之一。这给患者和医疗系统带来了巨大的经济和社会负担[1]，[2]。KOA的发病机制非常复杂且多因素，涉及软骨降解、异常骨重塑、滑膜炎和异常机械应力之间的复杂相互作用[3]。目前的KOA治疗策略包括药物干预（如非甾体抗炎药和止痛药）、物理治疗、生活方式改变（包括体重管理和锻炼计划）、新兴的生物方法（如富血小板血浆注射）以及外科手术。尽管这些治疗方法可以在一定程度上缓解症状并改善关节功能，但它们往往受到副作用（如术后疼痛）和患者依从性差的限制[4]，[5]，[6]。鉴于这些挑战，确定可靠的KOA生物标志物对于早期诊断、监测疾病进展和指导更有效、个性化的治疗干预至关重要。
酪蛋白激酶2 α 2（CSNK2A2）是蛋白激酶家族的关键成员，编码蛋白激酶CK2的催化α’亚基，在许多细胞过程中起调节作用。迄今为止，关于CSNK2A2的研究主要集中在癌症领域。例如，在肝细胞癌中，CSNK2A2的表达显著上调，并与患者生存率呈负相关[7]。在头颈部鳞状细胞癌中，CSNK2A2作为长非编码RNA MALAT1的潜在下游靶点，参与肿瘤细胞迁移和增殖的调节[8]。除了肿瘤学之外，CSNK2A2还参与免疫调节。它与TRIM家族蛋白相互作用，抑制过度自噬，从而帮助维持免疫细胞稳态[9]。尽管取得了这些进展，但关于CSNK2A2在骨科疾病中的作用的证据仍然有限，需要进一步研究。
Wnt/β-连环蛋白信号通路是细胞间通信的关键机制，在维持组织稳态和促进修复中起核心作用。越来越多的证据表明，Wnt/β-连环蛋白通路的失调与KOA和其他骨科疾病的进展密切相关。例如，来自传统中药的黄酮类化合物通过激活Wnt/β-连环蛋白信号通路来刺激骨移植的矿化和成骨细胞分化[10]。同样，适度激活该通路可以促进骨髓间充质细胞的成骨分化并增强骨骼愈合[11]，[12]。然而，Wnt通路的过度激活可能会产生有害影响：它通过促进胶原蛋白和蛋白多糖的降解加速关节软骨的破坏，从而加重软骨损伤[13]，[14]。因此，精确调节Wnt/β-连环蛋白信号通路对于针对KOA及相关骨骼疾病的治疗策略至关重要。
核因子κB（NF-κB）信号通路是一个重要的转录调控网络，在细胞存活、炎症反应和免疫调节中起关键作用。其异常激活已被证实与许多疾病的发病机制和进展密切相关，包括骨科疾病。例如，先前的研究表明，NF-κB信号通路通过上调促炎细胞因子（如白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α来加剧软骨降解和慢性关节炎症[15]，[16]。激活后，NF-κB会放大关节腔内的炎症环境，并促进KOA中免疫细胞的浸润和激活[17]，[18]。鉴于其在驱动关节损伤中的核心作用，NF-κB是一个有前景的治疗靶点。抑制NF-κB活性的小分子抑制剂和天然化合物在减轻炎症和软骨丢失方面显示出效果。例如，通过纳米载体输送的IKK抑制剂TPCA-1有效抑制了NF-κB信号通路，并预防了创伤后的KOA[19]。同样，姜黄素通过阻断Toll样受体4（TLR4）/髓样分化初级反应88（MyD88）/NF-κB通路，降低了促炎细胞因子的水平，从而改善了大鼠模型中的KOA[17]。这些发现突出了靶向NF-κB通路在治疗KOA及相关炎性关节疾病中的治疗潜力。
在本研究中，我们建立了体内和体外KOA模型，以研究CSNK2A2在KOA中的调节作用及其潜在机制。本研究旨在确定KOA治疗的潜在靶点。
部分摘要
伦理声明
本研究由MDKN生物技术公司的伦理委员会批准。所有动物实验均遵守ARRIVE指南。所有方法均按照相关指南和规定进行。人类研究获得了天津市蓟州区人民医院伦理委员会的批准，并获得了所有参与者的书面知情同意。
生物信息学分析
GSE117999数据集（GPL20844平台）来源于基因表达组数据库（GEO）
CSNK2A2在体内和体外KOA模型以及KOA患者的滑膜组织中均上调
为了识别OA进展中的关键基因，我们分析了GSE117999数据集，该数据集包含12例非OA对照组和12例OA患者的关节软骨组织的基因表达谱。差异表达基因（DEGs）的层次聚类显示两组之间存在明显的转录差异（图1A）。使用KEGG通路的功能富集分析表明，上调基因在Wnt、核因子（NF）-κB、IL-17和Janus激酶/信号转导器和激活因子通路中富集
讨论
CSNK2A2是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶CK2的催化亚基，主要在癌症和病毒感染的背景下进行研究。例如，CSNK2A2在肝细胞癌中显著过表达，并与患者生存率降低有关[7]。它还被发现是巨细胞病毒相关性溃疡性结肠炎中免疫微环境的关键调节因子[26]。然而，其在骨科疾病（尤其是KOA）中的作用仍 largely 未得到探索。
CRediT作者贡献声明
高双全：撰写－原始草稿，监督，项目管理，正式分析，数据管理。 马新龙：撰写－审稿与编辑，方法学，研究，概念构思。 马建雄：撰写－审稿与编辑，项目管理，研究，数据管理。 霍星晨：撰写－审稿与编辑，软件，资源管理，数据管理。 沈鹏飞：撰写－审稿与编辑，验证，监督，正式分析
资金
作者声明在准备本手稿期间未接受任何资金、资助或其他支持。
利益冲突声明
作者没有需要披露的相关财务或非财务利益。
高双全|霍星晨|沈鹏飞|马建雄|马新龙
