《Autoimmunity Reviews》：Pharmacological personalization of JAK inhibitors in rheumatoid arthritis: A multi-omics and AI–based scoping review and evidence-gap map
编辑推荐：
•在多组学和人工智能/机器学习（AI/ML）领域中，探索类风湿性关节炎（RA）中JAK抑制剂（JAKi）个性化治疗的证据缺口。•区分JAKi研究和RA背景研究中的四种证据类型。•直接基于JAKi的AI/ML研究未获得独立的外部验证。•识别出分析方法是主要的方法学问题所在。•提出未
• 在多组学和人工智能/机器学习（AI/ML）领域中，探索类风湿性关节炎（RA）中JAK抑制剂（JAKi）个性化治疗的证据缺口。
• 区分JAKi研究和RA背景研究中的四种证据类型。
• 直接基于JAKi的AI/ML研究未获得独立的外部验证。
• 识别出分析方法是主要的方法学问题所在。
• 提出未来JAKi个性化研究的研究框架。
引言 类风湿性关节炎（RA）仍然是全球致残的主要原因之一，据估计2020年有1760万人受到影响，预计到2050年这一数字将增加到3170万[1]。尽管近几十年来死亡率和临床严重程度有所下降，但RA的发病率和与残疾相关的负担仍在增加[1]、[2]。同时，治疗方法从传统的合成疾病修饰抗风湿药（csDMARDs）扩展到了生物制剂和针对性的合成DMARDs，包括Janus激酶抑制剂（JAKi），这增加了在“针对目标治疗”策略下合理选择治疗的必要性[3]、[4]。
JAKi已成为RA“针对目标治疗”管理中的关键治疗选项，尤其是在对csDMARDs反应不佳的情况下。在关键的随机对照试验中，第12-14周报告的早期ACR20反应率根据药物种类、研究人群和反应终点不同，大约在57%到71%之间[3]、[5]、[6]。因此，相当一部分患者未能达到相应的临床反应，可能需要调整治疗方案。治疗选择还受到安全性因素的影响，尤其是在心血管风险较高的患者中[7]。然而，常规的临床和实验室指标，包括类风湿因子、抗环瓜氨酸蛋白抗体、炎症标志物和年龄，在预测个体反应方面的价值有限，目前还没有可重复且经过外部验证的JAKi特异性预测因子[8]、[9]。这一空白支持基于整合的分子和临床数据开发更具信息量的分层方法。
在本综述中，“多组学（MO”指在共同的分析框架内对至少两个分子层面（如转录组学和蛋白质组学）进行联合分析。“多模态（MM”方法则将至少一个组学层面与非组学数据（包括临床变量、影像学数据、患者报告的结果或数字指标）相结合[10]。
在JAKi治疗的RA研究中，初步研究已经确定了与tofacitinib反应相关的基线全血转录组特征，以及治疗过程中分子通路的变化[11]、[12]。整合性的MO/MM方法可能捕捉到RA滑膜细胞激活过程中相互关联的信号通路中的互补分子和临床信号，从而支持疾病分型和治疗效果预测[13]、[14]、[15]。AI/ML方法有助于整合这些高维数据；然而，由于样本量小且异质性强、预处理和集成流程不一致、潜在的数据泄露和类别不平衡、报告不完整、可重复性有限以及外部验证不频繁，其临床应用受到限制[16]、[17]。
以往的综述考察了基于AI的RA预测方法，涵盖了临床数据、影像学数据、生物标志物数据和组学数据，但尚未系统地研究JAKi特定的应用及MO/MM的整合[18]、[19]。因此，需要一份详细的证据缺口地图，以区分直接的JAKi相关研究和RA背景研究，并评估数据类型、分析方法、验证策略和报告质量。
为此，本范围综述旨在梳理RA数据类型、分析方法及JAKi相关临床结果之间的关系。每篇文献被归类为以下四个互斥的类别之一：
i. JAKi × 数据（仅涉及MO/MM，不包含AI/ML），
ii. JAKi × 方法（机器学习或符号AI），
iii. MO/MM × AI/ML（不涉及JAKi，用于对比研究），
iv. JAKi × MO/MM × AI/ML——优先考虑的“三重”关联。
我们还评估了外部验证、校准、报告完整性、潜在的数据泄露、类别平衡和可重复性，以确定主要的证据缺口并为未来的确认性研究确定优先事项。综述的概念框架如图1所示。
章节摘录 研究设计和方案注册 本范围综述遵循JBI证据合成手册进行，并按照PRISMA-ScR标准进行报告[20]、[21]。方案已在Open Science Framework (OSF;
https://osf.io/pjfv3 )预先注册。最初计划进行系统性回顾和范围综述，如果证据足够一致，则将进行元分析。但由于方法学和概念上的显著异质性，最终仅进行了范围综述。
纳入研究的特点 研究库包含18篇文献，其中4篇（22%）仅以会议摘要的形式提供。多组学研究占主导（整合了≥2个组学层面；n = 11），其次是结合组学层面与非组学数据（如临床变量、影像学数据或患者报告的结果）的多模态方法（n = 4）。其余研究使用单一数据类型：转录组学（n = 1）、免疫表型分析（n = 1）或不含组学的临床-实验室数据（n = 1）。AI/ML方法也被应用于
主要发现 本范围综述发现，直接基于AI/ML的JAKi疗法个性化治疗的证据非常有限且异质性强。在纳入的18篇文献中，只有3篇使用AI/ML评估了JAKi的相关疗效或安全性，且没有一篇进行了独立的外部验证。另一篇仅以摘要形式提供的研究将MO/MM数据与AI/ML结合，用于JAKi/TNFi混合队列，但由于模型开发和验证的报告不足，无法进行JAKi特异性的解读。
局限性 本范围综述绘制了“数据 × 方法 × JAKi”的全景图，但无法消除构建该图所依据的证据的异质性。研究库规模较小（18篇文献），部分仅为摘要（4/18），且与临床问题的相关性不均衡；会议材料中报告的不完整性进一步限制了对研究设计、预处理和验证的评估。仅有3篇文献直接将AI/ML应用于JAKi的疗效或安全性评估，且没有一篇文献包含
结论 总之，这一领域的限制不仅仅在于生物学信号的匮乏，还在于将这些信号与临床决策联系起来的框架的脆弱性。“数据 × 方法 × JAKi”图表明，预测的可信度更多取决于“生物学相关性 | 测量 | 模型 | 行动”这一链条的连续性。当人群、终点、评估窗口和治疗类别明确定义时，多层数据
缩写说明 缩写 全称 JAKi Janus激酶抑制剂 RA 类风湿性关节炎 RCT 随机对照试验 MO 多组学 MM 多模态 AI 人工智能 ML 机器学习 PROBAST 预测模型偏倚风险评估工具 TRIPOD 用于个体预后或诊断的多变量预测模型的透明报告 SWiM 无需元分析的合成方法 XAI 可解释的人工智能 AUROC 接收者操作特征曲线下面积 EHR 电子健康记录
关于手稿制作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明 在准备本工作时，作者仅使用ChatGPT（OpenAI，GPT-4o mini，桌面应用程序v.1.2025.139.0）来辅助语法润色和表述澄清。图1、图3、图4、图5、图6、图7、图8、图9由作者使用Canva Pro（Canva Pty Ltd.）制作和编辑，而图2（PRISMA流程图）是在Microsoft PowerPoint中手动创建的。在图1、图3、图8中，选定的图标是从
机构审查委员会声明 不适用（针对已发表文献的范围综述）。
Tatiana Bobkova|Artem Bobkov
