综述：重新审视抗DFS70抗体在系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎中的临床意义

《Autoimmunity Reviews》：Anti-DFS70 antibodies in systemic lupus erythematosus and lupus nephritis: revisiting their clinical implications

　　

抗DFS70抗体在普通人群中较为常见，已有研究提出单一特异性阳性可支持排除系统性自身免疫性风湿病。在系统性自身免疫性风湿病中，抗DFS70抗体很少单独出现，其通常与疾病相关自身抗体共存。在系统性红斑狼疮中，抗DFS70抗体与整体疾病活动度无一致相关性，尽管已有研究报道其与特定肌肉骨骼和皮肤黏膜表现相关。在狼疮性肾炎中，抗DFS70抗体似乎与肾脏受累风险本身无关，但一旦肾炎确立，初步证据提示其可能与肾内炎症活动相关。

1. 引言

抗核抗体(ANA)是系统性自身免疫性风湿病(SARDs)诊断的核心，其中间接免疫荧光(IIF)基于HEp-2细胞仍为参考方法。SLE是一种异质性系统性自身免疫病，自身抗体谱在亚组分类和风险分层中发挥关键作用，狼疮性肾炎(LN)影响多达60%的SLE患者，是发病和死亡的主要决定因素。在国际抗核抗体模式共识(ICAP)框架下，AC-2致密细颗粒型与抗致密细颗粒70 kDa蛋白(抗DFS70)抗体（即晶状体上皮衍生生长因子p75，LEDGF/p75）密切相关。抗DFS70抗体在健康个体中常见，在SARDs中很少以单一特异性出现，但新兴证据提示其在SLE和LN中的意义可能超出去除外标志物的传统角色。

2. 方法

本叙述性综述基于PubMed/MEDLINE和Scopus数据库的系统性检索，时间自建库至2026年8月16日，纳入英文原始研究和相关综述，重点关注抗DFS70抗体的生物学和实验室特征、流行病学及临床关联。未进行定量合成或正式偏倚风险评估。

3. 历史背景、命名与同种型考量

"DFS70"术语于1990年代初引入，源于间质性膀胱炎和慢性疲劳综合征患者HEp-2细胞上特定核免疫荧光模式的识别，该模式与十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)免疫印迹中约70–75 kDa蛋白相关。分子研究将该蛋白鉴定为LEDGF/p75，一种染色质结合转录共激活因子，由PSIP1基因编码，该基因同时产生p75全长异构体和较短的p52剪接变异体。文献中大多数抗DFS70抗体为靶向LEDGF/p75 C末端区域的免疫球蛋白G(IgG)。单一特异性抗DFS70反应性概念适用于传统IgG介导的反应，不应自动扩展至非IgG免疫应答。基于KoRectly EXpressed(KREX)技术的蛋白质组学研究已在SLE和LN中鉴定出靶向LEDGF/p75的免疫球蛋白A(IgA)自身抗体，这些发现目前仍属探索性，尚未在独立平台复制或转化为常规血清学实践。

4. 分子生物学与免疫原性

4.1 结构域与异构体

PSIP1基因产生两种主要剪接异构体：LEDGF/p75和LEDGF/p52。两者共享相同N末端区域但C末端序列不同。仅p75包含携带主要B细胞表位的延伸C末端尾部，p52缺乏该区域，被视为非自身抗原性。N末端含有PWWP结构域和AT-hook基序，介导与转录活性染色质的稳定结合，这解释了IIF下细颗粒核分布的形态学基础。表位定位研究显示抗DFS70反应性主要针对p75 C末端整合酶结合结构域(IBD)区域。

4.2 分子功能

LEDGF/p75是染色质相关转录共激活因子，参与基因调控和细胞应激反应。其过表达可保护上皮细胞免受热损伤和氧化损伤，并上调应激反应性伴侣蛋白。C末端IBD介导核蛋白复合物募集。凋亡过程中，LEDGF/p75可被caspase 3和7在特定N末端和C末端位点切割，产生染色质结合效率降低的片段。

4.3 免疫原性机制

DFS70/LEDGF具备多种核自身抗原的共同特征，包括核定位、染色质结合、应激诱导变化和凋亡加工。组织限制性应激和炎症提供了额外背景，如特应性皮炎(AD)皮肤和Vogt-Koyanagi-Harada(VKH)综合征等眼部炎症组织。在SLE和LN中，这些机制与更广泛的免疫失调（包括中性粒细胞胞外诱捕网(NET)衍生材料和I型干扰素(IFN)反应持续激活）相交汇。因此，SLE中的抗DFS70抗体更宜被解释为反映组织应激和免疫激活的继发性标志物，而非自身免疫的原发驱动因素。

5. ICAP、AC-2模式与实验室检测

HEp-2细胞IIF仍是ANA筛查的参考方法。ICAP建立了涵盖核、胞质和有丝分裂模式的统一命名体系。DFS模式(AC-2)形态学特征为间期细胞核质中细密均匀分布的颗粒，核仁不受累，且中期染色体板呈明亮细颗粒染色。中期染色体阳性是区分AC-2与其他核细颗粒型(AC-4和AC-5)的关键特征。识别AC-2模式仅提示抗DFS70可能性，需抗原特异性确认。可用方法包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、化学发光免疫测定(CLIA)和免疫印迹(IB)，其中基于全长LEDGF/p75的免疫印迹被认为特异性较高。其他辅助工具包括血清免疫吸附和DFS70基因敲除(KO)HEp-2细胞。"伪DFS模式"已被用于描述类似AC-2但缺乏抗DFS70特异性的模式，目前归类为AC-30。观察者间研究显示AC-2是识别准确性最低的ANA模式之一，AC-30是主要误分类来源，强调了标准化确认策略的重要性。

6. SLE以外的抗DFS70抗体流行病学

在无SARDs个体中，抗DFS70抗体相对常见，报告患病率为2%–11%，且在ANA阳性健康个体中尤其常见。纵向研究显示健康个体中单一特异性抗DFS70阳性与未来SARDs发生风险增加无关。AD是最一致的关联疾病，银屑病和银屑病关节炎中总体患病率为6.5%。此外，自身免疫性甲状腺炎、VKH综合征和某些恶性肿瘤（如前列腺癌）中亦有报告。在SARDs中，抗DFS70抗体少见且通常与疾病特异性抗体共存：系统性硬化症和类风湿关节炎(RA)中罕见，干燥病(SjD)中约7%，特发性炎性肌病中有低但可重复的频率，未分化结缔组织病(UCTD)中近期报告为12.5%。儿童数据大致与成人一致。

7. SLE中的抗DFS70抗体

7.1 患病率

SLE中抗DFS70抗体患病率跨研究差异较大。最近的系统综述和荟萃分析报告SLE总体患病率为10.1%，健康个体为5.8%。西方人群通常为2%–8%，且多与狼疮相关自身抗体共存。在SLE国际协作组(SLICC)初始队列中，诊断时阳性约7.1%，单一特异性仅1.1%。中国单中心队列报告阳性率约20%，但单一特异性仅1.2%，健康对照亦达9.5%，提示方法与人群差异的影响。

7.2 血清学关联

SLICC队列多变量分析显示抗DFS70阳性与抗双链DNA(抗dsDNA)和抗干燥病相关抗原B(抗SSB/La)抗体负相关，与抗β₂糖蛋白I抗体正相关。中国队列则显示与年龄较小、抗dsDNA、抗增殖细胞核抗原(抗PCNA)及血清IgG升高正相关。两队列关于抗DFS70与抗dsDNA关联的结果不一致，可能反映疾病阶段、人群特征和检测方法差异。

7.3 临床表型和疾病活动度

中国队列中抗DFS70阳性患者口腔和鼻腔黏膜溃疡频率显著更高，且随访中持续存在。SLICC队列中抗DFS70与SLEDAI-2K肌肉骨骼域疾病活动度正相关，与整体疾病活动度无关。近期横断面研究显示阳性患者SLEDAI-2K评分较低，但多变量调整后无独立关联。目前证据不支持抗DFS70界定SLE中一致临床表型的观点。

8. 狼疮性肾炎中的抗DFS70抗体

8.1 实验性小鼠模型证据

在狼疮倾向NZB/W F1小鼠中，每周输注抗DFS70抗体可减少蛋白尿、减轻肾小球肾炎进展并延长生存期，支持其在实验性LN中的潜在免疫调节作用。

8.2 人类LN研究证据

人类特异性数据仅来自一个专门队列。该研究中，抗DFS70抗体在SLE伴与不伴LN的患者间无显著差异，提示其与肾脏受累风险本身无关。但LN患者抗DFS70频率显著高于健康对照和非狼疮慢性肾脏病患者。在活检证实的LN中，增殖性LN（III或IV类）中抗DFS70抗体较膜性LN（V类）更常见。抗DFS70抗体水平与改良美国国立卫生研究院(NIH)活动指数(AI)呈正相关，与慢性指数(CI)无关。阳性患者还显示更高抗dsDNA滴度、抗核小体和抗组蛋白抗体患病率增加及血清C4降低。这些发现源自单中心中国队列，尚未在独立和种族多样化队列中复制。

8.3 小鼠与人类数据的解读

小鼠中抗DFS70外源性给药与肾脏保护相关，而人类中抗DFS70为内源性产生，属于异质性自身抗体谱的一部分。人类关联更符合旁观者标志物的解释，即反映更广泛的核抗原反应性和补体消耗，尚不能确定其自身是否具有功能作用。小鼠中观察到的保护效应不应假设可推广至人类内源性抗DFS70抗体。

9. 未来方向

未来研究应优先采用纵向设计，确定抗DFS70抗体水平在SLE和LN中是否随时间变化及其与临床活动、治疗暴露或组织病理学炎症的关系。需在特征明确的队列中进行领域聚焦分析，以更好定义其与特定临床表现（如肌肉骨骼或皮肤黏膜受累）的选择性关联。进一步工作应区分经典IgG抗DFS70与非IgG反应（包括针对LEDGF/p75的IgA自身抗体）。标准化实验室策略，整合严谨的AC-2模式识别与抗原特异性确认，将有助于提高可比性并避免方法学偏倚。

10. 结论

抗DFS70抗体传统上被视为良性血清学发现。在SLE中，其不定义特定狼疮表型，不常见且很少孤立出现，与整体疾病活动度无一致关联。在LN中，抗DFS70抗体较健康对照和非狼疮慢性肾脏病富集，但不能区分SLE伴与不伴LN的患者；在活检证实的LN中，与增殖性组织学亚型和肾内炎症活动相关，但与慢性肾损伤无关。总体而言，抗DFS70抗体更宜被视为一种依赖疾病背景的血清学发现，而非SLE本身的标志物。