综述：长非编码RNA作为癌症转移和治疗耐药性的主要调控因子

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Long non-coding RNAs as master regulators of cancer metastasis and therapeutic resistance

　　

摘要

转移和治疗抵抗仍然是癌症相关死亡的主要原因，这反映了现有疗法在根除扩散和难治性肿瘤细胞方面的失败。长链非编码RNA（lncRNAs）曾经被认为是转录噪声，但现在已被认为是在癌症进展中起关键调节作用的因素，它们通过多种机制调节信号通路、转录程序、肿瘤代谢和肿瘤微环境。越来越多的证据表明，lncRNAs能够调控上皮-间充质转化（EMT）、代谢重编程和免疫逃逸，从而促进转移并增强对化疗的抵抗。此外，最近的研究发现某些lncRNAs可以编码功能性微肽，进一步扩展了它们的生物学和临床意义。在这篇综述中，我们系统总结了lncRNAs在癌症转移和药物抵抗调控方面的最新进展，特别强调了它们在致癌信号级联、转录控制、免疫细胞重编程和代谢重塑中的作用。我们还讨论了针对lncRNAs的新治疗方法，包括反义寡核苷酸、CRISPR技术以及基于lncRNA编码的微肽的干预措施。最后，我们指出了关键挑战，包括lncRNAs的情境依赖性功能、肿瘤异质性、递送问题、脱靶效应以及生物标志物的标准化，并讨论了多组学、单细胞和空间分析方法如何有助于将lncRNA生物学研究转化为精准医疗。

引言

癌症仍然是全球最严重的健康挑战之一，根据世界卫生组织（WHO）的最新数据，每年导致近2000万人死亡[1]。尽管在早期检测和靶向治疗方面取得了显著进展，但由于转移和治疗抵抗，许多癌症患者的生存率仍然很低。肿瘤转移是一个复杂的生物学过程，在此过程中，癌细胞从原发病变部位扩散出来，在血液循环中存活，并最终在远处器官定植。转移性扩散占癌症相关死亡率的90%以上，是癌症治疗的主要临床难题[2]。上皮-间充质转化（EMT）赋予上皮肿瘤细胞迁移和侵袭性特性，这是推动转移的关键细胞过程[3]。EMT程序、致癌信号级联、代谢重编程和微环境刺激之间的相互作用形成了一个自我维持的网络，使肿瘤细胞能够在血液循环中存活并在远处形成转移灶[4]。

非编码RNA（ncRNAs）是不编码蛋白质的RNA分子，但在基因调控、染色质结构和细胞功能中起着至关重要的作用[5]。新兴研究表明，基因组中的非编码元素，尤其是长链非编码RNA（lncRNAs），在驱动癌症进展中起着关键作用[6]。lncRNAs的长度超过200个核苷酸，不编码蛋白质。曾经被视为转录噪声或“垃圾”DNA的lncRNAs，现在已被认为是具有多种生物学功能的关键调控分子。它们在表观遗传、转录和转录后水平上影响基因表达，并调控细胞增殖、凋亡、侵袭和转移[7]。这些发现使lncRNAs成为转移研究的前沿。通过与其他转录因子、信号通路和肿瘤微环境（TME）相互作用，lncRNAs协调癌细胞及其周围基质的行为[8]。

在这篇综述中，我们重点介绍了lncRNAs如何通过关键信号通路、转录因子、肿瘤微环境动态和细胞代谢来影响转移过程。此外，我们还讨论了针对lncRNAs的新治疗方法，包括RNA干扰、基于CRISPR的编辑技术和联合疗法。了解lncRNAs在转移中的作用不仅加深了我们对癌症生物学的理解，也为诊断和治疗开辟了新的途径。

章节片段

癌症中lncRNAs的差异表达

在不同的癌症类型中，lncRNAs的表达存在差异，这表明它们可能在癌症检测中作为预后标志物具有潜力（表1）。与蛋白质编码基因不同，许多lncRNAs表现出细胞类型和情境特定的表达，这可能解释了它们在癌症中的精确调控作用。例如，lncRNA MALAT1在多种癌症（如肺癌、肝癌、乳腺癌和结直肠癌）中持续过表达，并与较高的转移潜能和较差的预后相关

lncRNAs调节信号通路

肿瘤转移是由多个信号通路的异常激活所驱动的，这些通路调控细胞的迁移、侵袭和在远处器官的定植[13]。lncRNAs对多种信号通路产生深远影响，充当分子支架、诱饵和引导因素，以微调细胞行为[14]。

lncRNAs影响转录调控

异常的转录调控会导致转录重编程，这是肿瘤发生、进展和治疗抵抗的基础[42]。核lncRNAs还调节RNA聚合酶II的招募，精细调控转录起始和基因表达动态[43]。

lncRNAs影响肿瘤微环境

lncRNAs在肿瘤微环境（TME）中显著调节免疫细胞的分化、激活和功能极化，影响抗肿瘤免疫、免疫逃逸和转移进展[61][62][63]。

lncRNAs调节肿瘤代谢

代谢重编程是癌症的特征[94]。lncRNAs通过调控糖酵解、脂质代谢、氨基酸利用和氧化还原稳态，成为癌症代谢途径的关键调节因子。通过与代谢酶和信号分子的相互作用，lncRNAs微调代谢过程，以支持肿瘤生长、转移和药物抵抗[95][96]。

lncRNA编码的微肽

新的证据表明，一部分lncRNAs包含小开放阅读框（sORFs），这些sORFs编码具有生物活性的微肽，这挑战了传统的lncRNAs认知，代表了癌症生物学的新前沿（表2）[120]。

例如，缺氧响应性lncRNA AC115619编码一个22个氨基酸的微肽（AC115619-22aa），该微肽直接与WTAP结合，导致关键致癌转录本（如SOCS2和ATG14）上的m⁶A修饰减少

治疗可行性和未来临床转化

尽管lncRNAs已成为有前景的治疗靶点和生物标志物，但将其转化为临床实践仍处于早期阶段。已经开发出多种方法，包括反义寡核苷酸（ASOs）、siRNAs和基于CRISPR的技术，用于抑制致癌lncRNAs或恢复肿瘤抑制功能[127]。然而，这些方法大多仍主要基于临床前证据，其临床可行性取决于克服若干挑战

结论与展望

lncRNAs通过其在致癌信号、表观遗传和转录调控、免疫重塑、代谢重编程以及与肿瘤微环境的相互作用中的角色，成为癌症转移和治疗抵抗的关键调节因子。它们取决于情境的功能，以及lncRNA编码的微肽的新作用，突显了它们的生物学复杂性和治疗潜力。虽然反义寡核苷酸（ASOs）、siRNAs、基于CRISPR的策略和基于微肽的方法很有前景，

临床试验编号

不适用。

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金（资助编号：82273001、82573821）、中央高校基本科研业务费（资助编号：lzujbky-2024-oy04、lzujbky-2025-ou11、lzujbky-2025-it60）、甘肃省中医药研究高水平重点项目（资助编号：GZKZ-2024-34）、甘肃省科学技术厅重点研发资金（资助编号：23YFWA0008）以及甘肃省重大卫生健康项目的支持

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

不适用。

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